TCZ聯合IMD治療RRA的療效和對ESR、CRP、IgG水平的影響

劉軍慧，鄒 蕾，羅 妍

難治性類風濕關節炎（RRA）是以關節、關節周圍組織病變為病理基礎的一種系統性自身免疫疾病，滑膜炎為其典型病理特點，一旦發病，往往經久不愈，患者常伴有不同程度的關節功能障礙[1]。隨著對該病發病機理的深入研究及新藥的研發，RRA的治療方法和藥物選擇也呈多樣化，托珠單抗（TCZ）、艾拉莫德（IMD）均為可改變RRA病程的新型抗風濕性藥物[2]。本研究探討了TCZ聯合IMD治療RRA的療效和對血沉（ESR）、血清 C反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）水平的影響，旨在為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2014年8～11月于華西醫院就診的76例RRA患者為研究對象，納入標準：（1）符合2010年美國風濕病協會和歐洲抗風濕聯盟制定的RRA分類標準[3]；（2）年齡24～72歲，且病情處于中重度；（3）＞3 個關節發生腫脹；（4）＞8 個關節存在觸痛；（5）關節功能分級為Ⅲ或Ⅳ級；（6）晨僵時間＞1 h；（7）患者及其家屬均知情同意，簽署入組同意書，并得到醫院倫理委員會的批準。排除標準：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并干燥綜合征或其他類型風濕病者；（3）心、肝、肺、腎功能不全者；（4）細菌、病毒或真菌感染者；（5）對本研究用藥過敏者；（6）合用糖皮質激素治療者；（7）伴有精神異常者。按患者入組先后順序編號，采用奇偶數法分為聯合組和 IMD 組，各 38例。聯合組年齡（40.52±5.36）歲，男性 13 例，女性 25 例，病程 3～10（5.57±1.28）年；IMD組年齡（39.84±5.27）歲，男性 15 例，女性 23 例，病程 2.5～9（5.16±1.24）年。 兩組性別、年齡、病程等比較均無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 IMD組：給予維生素D、鈣片、葉酸、護胃等常規治療及IMD片（先聲藥業有限公司，國藥準字 H20110084），25 mg/次，2 次/d。 聯合組：在IMD組基礎上，給予TCZ[Roche Pharma(Schweiz)Ltd，進口藥品注冊證號S20130020]8 mg/kg+注射用生理鹽水100 ml靜滴，滴注時間＞1 h/次，1次/4 w。兩組均至少治療3個月。

1.3 監測指標 （1）臨床療效：采用疾病活動度評分（美國風濕病學會制定，DAS28評分）評估患者28個關節疾病活動度；采用臨床疾病活動指數（CDAI）評估患者的病情程度，CDAI評分低于2.8分表示疾病緩解。（2）臨床癥狀：采用疼痛視覺模擬評分（VAS）評估患者關節疼痛程度，并記錄關節晨僵時間、握力和腫脹指數。（3）血液指標：采集患者早晨空腹外周靜脈血，采用魏氏法測量血沉（ESR）（正常參考值，女性：0～20 mm/h，男性：0～15 mm/h），采用單向瓊脂擴散法測定免疫球蛋白G（IgG）水平（正常參考值：6～16 g/L）（試劑盒購于溫州伊利康生物技術有限公司），采用放射免疫比濁法測定C反應蛋白（CRP）水平（正常參考值：0～5 mg/L）（試劑盒購于深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）。（4）不良反應：記錄治療期間患者的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0軟件分析，計量資料以±s表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后不同時間CDAI和DAS28評分比較 治療后，兩組CDAI和DAS28評分均顯著低于治療前1 d（P<0.05），且隨治療時間的延長，評分逐漸降低，而聯合組的評分均明顯低于同時間IMD 組（P<0.05，表 1）。

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2.2 兩組治療前后不同時間臨床癥狀比較 治療后，兩組晨僵時間、VAS評分、腫脹指數均呈下降趨勢（P<0.05），握力呈上升趨勢（P<0.05），且聯合組大改善幅度均顯著大于IMD組（P<0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后不同時間ESR和血清CRP、IgG水平比較 治療后，兩組ESR、IgG、CRP水平均明顯低于治療前1 d（P<0.05），且隨治療時間的延長，其水平均逐漸降低，而聯合組明顯低于同時間IMD 組（P<0.05，表 3）。

2.4 不良反應 聯合組不良反應發生雖高于IMD組，但差異無統計學意義（P>0.05，表4）。

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3 討論

RRA是一種累及人體全身28個關節受損的持續反復發作、且難治愈的侵蝕性疾病，該病患者的關節受損與感染因子、機體免疫反應、滑膜增生等有關[4]。目前，RRA的西醫治療主要集中在降低疾病活動度和致殘率上，治療藥物包括非甾體抗炎藥、免疫制劑、糖皮質激素、甾體抗炎藥和抗風濕藥等[5]。TCZ是經日本和歐洲批準用于RRA治療的注射用藥，經大量臨床試驗證實，TCZ單用或聯合應用的安全性和療效均較好，可有效緩解RRA臨床癥狀[6]。許百潔等[7]研究表明，IMD是一種可通過抑制多種細胞因子生成而改善RRA病情的新型抗風濕類藥物，常與其他抗風濕類藥物聯用。本研究對聯合組給予TCZ+IMD治療，而IMD組僅給予IMD治療，結果發現TCZ+IMD聯合治療的效果更顯著顯著。

宋書林等[8]研究表明，RRA患者的病程進展與IL-6密切相關，IL-6可誘導新生血管生成和Th17細胞的活化，促進內皮細胞與單核細胞間的粘附，激活大量致炎因子和致炎細胞，加重關節炎癥。同時，炎癥因子又可刺激IL-6的產生，進一步提高局部IL-6濃度，促進滑膜增生。RRA患者體內發生炎癥、關節損傷或壞死時，CRP水平升高，說明CRP參與RRA炎癥的發生。本研究結果顯示，TCZ能顯著發揮抗IL-6受體結合作用，同時還有助于降低CRP等炎癥因子水平，從而改善患者治療1、3個月的臨床癥狀，與IMD聯用還能發揮協同作用，治療效果更佳[9]。

ESR是間接反映RRA疾病程度的敏感性指標，本研究聯合組治療后ESR顯著低于IMD組，說明聯合用藥更有利于改善RRA疾病程度，與陳慕芝等[10]研究結果相似。

當機體遭疾病因子侵襲后，Th細胞產生大量細胞因子參與免疫應答，激發一系列的炎癥反應，進一步損傷關節組織[11]。IgG是體液免疫功能監測指標之一，本研究發現，聯合治療后，血清IgG水平顯著低于IMD組，說明聯合用藥可下調RRA患者體內亢進的體液免疫，減少關節損傷，從而改善臨床癥狀，且并未顯著增加患者不良反應。

綜上所述，TCZ聯合IMD可有效改善RRA患者臨床癥狀，減少機體炎癥反應，改善患者關節活動度。

【參考文獻】

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[11]肖雪野.抗CCP抗體、補體及免疫球蛋白在類風濕性關節炎病理過程中的變化及臨床意義[J].海南醫學院學報,2017,23(4):514-517.