探究聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子對化療相關性粒細胞減少骨髓抑制的預防效果

周弦

(海軍安慶醫院腫瘤內科，安徽 安慶 246003)

中性粒細胞減少是化療藥物引起的最常見的并發癥，藥物作為半抗原刺激體內骨髓抑制相關抗體造成[1]。中性粒細胞絕對計數ANC低于(1.8～2.0)×109/L稱為中性粒細胞減少，低于(0.5～1.0)×109/L稱為中性粒細胞缺乏，往往伴有難以控制的感染。重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)為預防化療后中性粒細胞減少的傳統藥物，療效肯定，副作用少，但半衰期短，需每日1次給藥。新瑞白(PEG-rhG-CSF)是一種長效的rhG-CSF，半衰期為46～62 h，只需每周期1次。由于其使用方便，目前已在歐美國家上市并廣泛應用于臨床，銷量超過rhG-CSF。我國自主研發的適用于東方人群的PEG-rhG-CSF(新瑞白)，并在2010年先于日本、韓國完成了2、3期臨床對照試驗但有關此藥的療效研究大多數來源于歐洲國家，我國的多中心隨機對照實驗較少[2]。本次研究為單中心隨機對照研究，旨在為新瑞白對預防東方癌癥人群化療后粒細胞減少的有效性及安全性提供理論依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2016年8月至2017年8月于海軍安慶醫院腫瘤內科收治的惡性腫瘤患者100例為研究對象，所有患者均經病理或細胞學確診。100例患者中男性56例，女性44例，年齡42～81歲，平均(63.5+12.4)歲。納入標準：(1)年齡18～75歲；(2)近3個月未接受化療，近6個月未接受放療；(3)本次計劃接受2個周期化療，化療方案相同；(4)除化療藥物外，無其他可能引起骨髓抑制的病因；(5)外周血象、肝腎功能正常；(6)對本次研究知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并難以控制的感染；(2)接受過器官或骨髓移植；(3)乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓轉移瘤、血液系統疾??；(4)不滿足納入標準。本次研究經我院倫理委員會認證批準。根據腫瘤分期及類型選擇以下化療方案之一：PC(紫杉醇/卡鉑)；AC(多柔比星/環磷酰胺)；PA(紫杉醇/多柔比星)；CHOP(環磷酰胺/多柔比星/長春新堿/強的松)。

1.2 研究方法

采用自身交叉對照研究方法。將入選的100例患者隨機分為兩組，每組50例。第1組第1周期為實驗周期，給予PEG-rhG-CSF，第2周期為對照周期，給予rhG-CSF；第2組第1周期為對照周期，給予rhG-CSF，第2周期為實驗周期，給予PEG-rhG-CSF。第1組男性27例，女性23例，年齡44～81歲，平均(64.1+13.8)，其中肺癌22例，肝癌11例，直結腸癌7例，胃癌6例，乳腺癌4例；第2組男性29例，女性21例，年齡41～78歲，平均(61.5+12.4)，其中肺癌21例，肝癌13例，直結腸癌6例，胃癌6例，乳腺癌4例。兩組患者年齡、性別、癌癥種類等一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 藥物使用方法

試驗藥：PEG-rhG-CSF(新瑞白 齊魯制藥有限公司，國藥準字S20150013)，規格：1.35×108IU(3.0 mg)∶1.0 mL(安瓿)；對照藥：rhG-CSF(惠而血 協和發酵麒麟公司，國藥準字S200100631)，規格：150 μg/0.5 mL。用法：于化療周期第3d給予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg皮下注射或化療周期第3 d開始給予rhG-CSF 5 μg/kg日1次皮下注射，直至外周血ANC降至最低值后，連續兩次≥5.0×109/L或1次≥10.0×109/L，或持續皮下注射14 d[3]。

1.4 觀察指標

分別于2次化療周期的第3、5、7、9、11、13、17、21天檢測外周血象，記錄ANC<1.5×109/L和ANC<0.5×109/L發生率，ANC<0.5×109/L持續時間，抗生素使用率和藥物相關不良反應發生率，相關藥物不良反應參照參考文獻[4]。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩種藥物臨床療效對比

在各化療周期和總化療周期中，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者ANC<1.5×109/L發生率、ANC<0.5×109/L發生率、ANC<0.5×109/L持續時間、抗生素使用率方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩種藥物預防使用后ANC動態變化

接受預防性藥物治療后患者外周血ANC動態變化見表2，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組治療過程中ANC最低值均出現在化療第7天，分別為(6.8+2.4)×109/L和(7.3+3.5)×109/L，差異無統計學意義(t=2.42，P=0.109)(表2)。

2.3 兩種藥物不良反應

PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組藥物相關不良反應總發病率分別為26.0%和31.0%，差異無統計學意義(χ2=1.85，P=0.289)；骨痛為藥物最相關和常見不良反應，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組骨痛發生率分別為11.0%和10.0%，差異無統計學意義(χ2=1.66，P=0.344)。其他不良反應發病率較低，見表3。

表1 PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防性使用的效果

時間PEG(n=100)rhG-CSF(n=100)t值P值第3天4.7+1.95.1+1.21.660.339第5天27.4+5.821.5+6.26.730.023第7天6.8+2.47.3+3.52.420.109第9天11.4+7.710.3+8.63.170.075第11天10.2+5.516.8+8.412.760.001第13天9.7+2.917.5+12.414.520.001第17天6.4+2.16.9+8.21.260.452第21天5.3+1.83.4+2.68.240.012

表3 PEG-rhG-CSF與rhG-CSF藥物相關不良反應比較[n(%)]

不良反應PEG(n=100)第1周期第2周期總計rhG-CSF(n=100)第1周期第2周期總計χ2值P值骨痛5611(11.0)7310(10.0)1.660.344發熱112(2.0)202(2.0)0.980.761皮疹202(2.0)123(3.0)1.160.525頭暈眼花123(3.0)224(4.0)1.390.423心悸胸悶000101(1.0)--乏力246(6.0)347(7.0)1.840.289潮熱出汗202(2.0)134(4.0)1.970.277總計26(26.0)31(31.0)1.850.289

3 討論

惡性腫瘤患者化療藥物引起的骨髓抑制常常為被動終止化療最常見的原因，其中粒細胞減少或缺乏最為常見，外周血ANC在成人低于2×109/L，稱為粒細胞減少癥。ANC低于0.5×109/L，稱為粒細胞缺乏癥，嚴重者可造成難治性感染[5]。重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)可選擇性地作用于粒祖細胞，促進其增殖、分化、定型與成熟細胞功能活化，加速粒細胞由骨髓向外周轉化[6]，大量臨床隨機對照實驗證實rhG-CSF用于預防化療藥物相關性粒細胞減少癥安全且有效[7]。rhG-CSF的缺點在于其有效成分為蛋白質，半衰期僅為3～4 h，易被體內肝酶水解，因此為維持其血藥濃度，需要在化療過程中每日一次連續給藥[8]。

聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)為rhG-CSF的有效成分與20 KD聚乙二醇交聯純化獲得，與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率，顯著延長半衰期，動物實驗表明，PEG-rhG-CSF在使用時只需在每次化療周期的第3 d皮下注射1次即可維持整個化療周期的血藥濃度[9-10]。本研究通過對比新藥與傳統藥的療效和不良反應，探究其臨床應用價值。100例惡性腫瘤化療患者均觀察兩個化療周期，PEG-rhG-CSF組每周期1次給藥，rhG-CSF組每日1次給藥，連續14 d。結果顯示在各化療周期和總化療中期中，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者ANC<1.5×109/L發生率、ANC<0.5×109/L發生率、ANC<0.5×109/L持續時間、抗生素使用率方面差異無統計學意義(P>0.05)。粒細胞缺乏發生率及抗生素使用率在總化療周期中均未超過5%，這與我國2、3期臨床對照試驗結果高度一致。歐洲PEG-rhG-CSF經典的臨床3期研究選擇乳腺癌患者為研究對象，亦得出藥物有效性與rhG-CSF組無差別的結論，但兩組總化療周期粒細胞缺乏發生率為9.4%和9.8%，抗生素使用率為14.5%和13.2%，推測原因可能為其選擇的乳腺癌化療方案中多西他賽、多柔比星均為重度骨髓抑制藥物[11]，而本次研究采取了常規化療方案，也進一步證實了PEG-rhG-CSF對輕～重度骨髓抑制均有較好的療效。此外，也說明預防性用藥時，PEG-rhG-CSF 1劑給藥與rhG-CSF連續給藥效果相當[12]。

對于兩組預防性用藥后外周血ANC動態變化，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組化療周期中ANC最低值均出現在化療第7天，分別為(6.8+2.4)×109/L和(7.3+3.5)×109/L，差異無統計學意義(t=2.42，P=0.109)，縱觀表2可見PEG-rhG-CSF組患者ANC波動幅度更小，化療周期末ANC高于rhG-CSF組，說明半衰期長的PEG-rhG-CSF可使體內藥物濃度更穩定，藥代動力學曲線上沒有明顯波峰波谷，因此受化療藥物影響較小，這也是PEG-rhG-CSF優于rhG-CSF的主要體現[13]。

在不良反應方面，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF各個不良反應及總不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，兩者最常見的不良反應均為骨骼肌肉痛，發生率分別為11.0%和10.0%，與劉鵬等[14]的1期臨床實驗結論相符。

綜上所述，預防性用藥時，新瑞白1劑給藥與rhG-CSF連續給藥效果相當，不良反應少，與rhG-CSF相比半衰期長，血藥濃度穩定，是預防惡性腫瘤患者化療后粒細胞減少的新選擇，值得臨床推廣。

參考文獻

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