基于GRADE系統的兩種鈣通道阻滯劑聯合治療高血壓的循證實踐

楊憶 ，匡扶，王娜，付鈺瑩，余嫻

(1.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 400010)

為了能有效控制血壓，往往需要聯合使用兩種或兩種以上降壓藥物。鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)是目前高血壓治療的一線藥物之一，無論在單藥治療還是聯合治療方案中，CCB均為基礎用藥[1]。在聯合用藥方案中，指南推薦使用兩種不同種類的藥物，而在臨床應用過程中，CCB類藥物除了聯合其他類型的降壓藥物(血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin receptor blockers,ARB)、利尿劑、β受體阻滯劑等)外，還有同時使用兩種CCB治療難以控制的血壓[2]。對于難治性高血壓和腎性高血壓，指南或專家共識做了相關推薦，如2008年美國心臟協會(AHA)《難治性高血壓指南》[3]指出， 二氫吡啶類(dihydropyridine，DHP)與非二氫吡啶類(nondihydropyridine，NDHP)聯合治療，其療效可能優于單藥治療，但臨床應用少，臨床療效未得到明確證實；2013年《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》[4]指出，在使用一種鈣拮抗劑聯合腎素-血管緊張素系統抑制劑(ACEI/ARB)和利尿劑及嚴格控制鈉鹽攝入的情況下，血壓仍不達標者，可聯合使用兩種不同的鈣拮抗劑。但所有指南或共識均未給出具體的聯合方案。因此，為了優化臨床實踐過程中的聯合應用方案，對難治性高血壓和腎性高血壓的治療，聯合使用兩種CCB的現象，我們進行了全面的證據收集及評價，以GRADE系統評價方法，評估兩種CCB聯合治療高血壓的循證證據，以便從有效性和不良反應方面對具體CCB聯合應用方案進行評價。

1 方法

1.1 提出問題

CCB類藥物根據化學結構不同分為二氫吡啶類(DHP)和非二氫吡啶類(NDHP)，NDHP又包括苯烷胺類(代表藥物維拉帕米)和苯噻嗪類(代表藥物地爾硫卓)。針對難治性高血壓和腎性高血壓，我院常用的兩種CCB類藥物聯合治療方案為氨氯地平聯合硝苯地平、氨氯地平(或硝苯地平)聯合地爾硫卓，前者為兩種DHP聯合，后者為NDHP與DHP聯合。結合臨床應用情況及相關指南或共識，提出問題：(1)兩種CCB類藥物聯合(包括NDHP與DHP聯合及兩種DHP聯合)治療高血壓是否有循證證據？(2)聯合治療其療效如何？(3)聯合治療不良反應是否增加？

1.2 以GRADE系統評價方法進行循證證據評估

定義問題：將臨床問題轉化為可回答的形式，根據PICO原則，將最初的臨床問題轉化為可回答的形式——P(患者)：高血壓患者；I(干預措施)：兩種CCB類藥物聯合治療，包括NDHP與DHP聯合、兩種DHP聯合及兩種NDHP聯合；C(對照組)：單用一種CCB治療，單用DHP或單用NDHP；O(結局指標)：血壓值(包括收縮壓和舒張壓)、心率、不良反應發生率。

收集證據：檢索數據庫The Cochrane Library，包括臨床對照實驗數據庫(cochrane central register of controlled trials，CENTRAL)和系統評價數據庫(cochrane database of systematic review，CDSR)；Ovid EBM，包括ACP Joumal Club和DARE；PubMed。檢索詞：“Calcium Channel Blockers”、“hypertension”、“combination therapy”、“dual therapy”以及所有已上市藥物通用名。

檢索結果處理：通過閱讀文獻的題目和摘要去除明顯和兩種CCB聯合治療高血壓不相關的查詢結果，去除非英文文獻。然后通過獲取全文，仔細閱讀，再次去除不相關的文獻。對于檢索結果中相關的Meta分析、文獻綜述等，繼續獲取所包含的所有原始文獻，納入原始文獻進行質量評價。

證據質量評級：GRADE將證據質量分為高、中、低、極低四個等級。無明顯設計缺陷的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)為高級證據，觀察性研究為低級證據，如果RCT中存在可能降低質量證據的因素則降級，如果觀察性研究中存在可能升高質量證據的因素則升級。將所有原始研究進行統一的GRADE質量評價，根據原始研究設計類型初步分級后，充分考慮升級或降級因素，最終，每個原始研究的證據質量歸屬于從高到極低的四類之一。流程見圖1。

證據總結：即對每一結局的質量分級及效應量估計。GRADE系統評價的證據總結是針對每一個結局指標，利用GRADE profiler軟件實現對每個結局指標的一個綜合評價，形成結果總結表。

2 結果

2.1 檢索各數據庫，經篩選后的檢索結果

按照“1.2”中方法檢索，排除不相關的文獻及非英文文獻后，檢索結果見表1。其中有1篇Meta分析，2篇文獻綜述。進一步查找Meta分析及文獻綜述中的原始研究，排除3篇，其中一篇無相關結局指標[5]，一篇未能獲取全文[6]，一篇非口服途徑給藥[7]，其余原始研究均納入，一般情況見表2。所有原始研究中聯合治療方案均為DHP聯合NDHP，無兩種DHP或兩種NDHP聯合治療，具體的聯合方案包括：地爾硫卓/非洛地平、地爾硫卓/尼群地平、地爾硫卓/樂卡地平、地爾硫卓/硝苯地平、維拉帕米/硝苯地平。結局指標包括有效性指標及不良反應指標，其中有效性結局指標包含收縮壓、舒張壓和心率；不良反應由于報道有限，僅比較兩種CCB聯合治療與單藥治療的總體不良反應發生率作為不良反應的結局指標進行綜合評價。

2.2 對納入的文獻進行質量評級

根據“1.2”中證據評級的方法，將納入的5篇文獻進行質量評級(詳見表3)。5篇RCT均存在研究局限性，其中1篇[9]盲法缺失，研究局限性嚴重，減1分，證據等級降一級，歸為中級，4篇[10-13]盲法缺失和隨機分組不明確，研究局限性極嚴重，各減2分，證據等級降兩級，歸為低級。最終原始文獻證據分級結果為：1篇中級證據，4篇低級證據。

表1 文獻檢索結果

表2 原始研究一般情況

原始研究試驗設計納入標準聯合治療方案結局指標Pucci1991[9]RCT原發性高血壓1級地爾硫卓+非洛地平SBPDBPHRADRaAndreyev1991[10]RCT原發性高血壓2級合并冠心病地爾硫卓+尼群地平SBPDBPHRADRaFrishman1988[11]RCT輕度高血壓地爾硫卓+硝苯地平SBPDBPHRComerio1993[12]RCT原發性高血壓;2周觀察期內,舒張壓為105-119mmHg維拉帕米+樂卡地平SBPDBPHRSaseen1996[13]RCT仰臥位舒張壓基線水平95-115mmHg地爾硫卓+硝苯地平;維拉帕米+硝苯地平SBPDBPHR

a：原始文獻中有不良反應相關報道；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；HR：心率；ADR：不良反應。

2.3 證據總結

本文涉及不同干預措施與對照措施間的2種比較：DHP與NDHP聯合治療與單用DHP比較；DHP與NDHP聯合治療與單用NDHP比較。對每種比較的每個結局指標作為一個綜合評價。

與單用DHP相比，DHP與NDHP聯合治療療效增加，平均收縮壓下降4.77 mmHg(95%CI(-8.41，-1.14))，平均舒張壓下降6.49 mmHg(95%CI(-8.01，-4.97))，心率減慢，平均心率下降6.90次/分(95%CI(-16.2，-2.4))。與單用NDHP相比，DHP與NDHP聯合治療血壓下降，平均收縮壓下降9.24 mmHg(95%CI(-13.64，-4.84))，平均舒張壓下降9.52 mmHg(95%CI(-11.3，-7.7))，心率反而加快，平均心率增加1.86次/分(95%CI(-0.72,4.44))。與單用任意一種CCB相比，DHP與NDHP聯合治療不良反應發生率降低，由45.5%降低到28.6%(OR 0.59，95%CI(0.19,1.79))，差異無統計學意義。聯合用藥的不良反應主要有面部潮紅、心悸、乏力、下肢水腫和低血壓等[9-10]，而單藥治療未見低血壓報道。每一個結局指標的證據質量評級均為低級證據。結果見表4。

表3 納入文獻質量評價表

a:隨機方式不明確；b:分配隱藏缺失。

表4 兩種CCB聯合治療與單用一種CCB治療高血壓的效果及不良反應的結果總結表

WMD(Weighted mean difference):加權均數差；OR(odds ratio):比值比；CI(confidence interval):置信區間。

3 討論

通過GRADE評價方法，針對臨床問題，進行文獻檢索、質量評級及結果總結，兩種CCB聯合治療高血壓有一定的循證證據，其聯合治療方案為DHP聯合NDHP，原始研究中提及的聯合方案有：地爾硫卓/非洛地平、地爾硫卓/尼群地平、地爾硫卓/樂卡地平、地爾硫卓/硝苯地平、維拉帕米/硝苯地平。無兩種DHP或兩種NDHP聯合治療的循證證據，即臨床常用的硝苯地平聯合氨氯地平治療高血壓缺乏循證證據。

與單用任意一種CCB相比，DHP與NDHP聯合治療高血壓，血壓下降。但對于血壓值改變小于5 mmHg的，即便差異有統計學意義，也無臨床意義。比如，與單用DHP相比，聯合用藥收縮壓降低4 .77 mmHg，在臨床上并不認為聯合用藥降低收縮壓更有效。根據本研究的結果，DHP與NDHP聯合用藥適用于：(1)單用DHP治療，舒張壓仍控制不佳的高血壓患者；(2)單用NDHP治療，血壓(舒張壓或收縮壓)仍控制不佳的高血壓患者。

GRADE系統評價方法通常用于指南制訂，本文利用GRADE的方法對臨床藥物治療方案進行循證評價是一種新的嘗試。GRADE的對象為每一個結局指標，對于臨床醫生而言，關注的是每一種干預措施或某個藥物帶來的收益，故以結局指標為對象更加直觀。例如本文涉及高血壓的治療，從療效和不良反應兩方面進行探討，療效相關結局指標為收縮壓、舒張壓及心率，不良反應相關結局指標為不良反應發生率，通過對每一個結局指標的比較，可直接對藥物治療方案進行評價，選擇合理的治療方案。GRADE有統一、透明的評價方法，充分考慮影響證據質量的因素，對每一個結局指標的證據質量進行分級。本文中所有結局指標均為低級證據，表示對效應估計值的確信程度可能有限。

本研究采用血壓值的變化對DHP與NDHP聯合治療高血壓的療效進行評價，包括收縮壓和舒張壓。與單藥治療相比，DHP與NDHP聯合治療高血壓療效增加，收縮壓與舒張壓的平均均值下降。我們嘗試根據現有的研究分析DHP聯合NDHP治療降壓效果增強的原因：(1)藥代動力學方面：不同種類的CCB在藥代動力學上有一定的相互作用。維拉帕米和地爾硫卓均可以提高硝苯地平的血藥濃度[13]。研究表明[17]，地爾硫卓和維拉帕米均為CYP450抑制劑，可提高經CYP3A代謝的藥物的血藥濃度，如硝苯地平[18]。(2)藥效學方面：不同結構的藥物可影響CCB與受體之間的親和力，動物實驗表明[19]，硝苯地平、尼莫地平、尼索地平等DHP抑制尼群地平與受體結合，地爾硫卓能增加尼群地平與受體的親和力。鑒于聯合用藥相關藥代動力學及藥效學研究有限，其增強降壓效果的機制還需進一步研究。

DHP與NDHP聯合治療，與單用DHP相比，血壓下降、心率減慢；與單用NDHP相比，血壓下降幅度更大、而心率加快。鈣通道亞型可分為L型、T型和N型，其中L型鈣通道是心血管相關的主要通道，調節血管平滑肌和內皮功能。DHP及NDHP均能抑制L型鈣通道開放，抑制鈣離子進入細胞內，擴張外周血管從而降低血壓[20]。但不同種類的CCB組織特性不同。NDHP對血管選擇性與心肌選擇性的比值為1∶1，硝苯地平為10∶1，氨氯地平為1 000∶1[21]。DHP對血管的選擇性較高，而NDHP對心臟的選擇性較高。因此，相關指南[3,4,22]及臨床應用過程中常選擇DHP而非NDHP用于治療高血壓。研究表明[23]，用IC50表示效價強度，地爾硫卓對心臟受體IC50與血管受體IC50的比值為0.3，維拉帕米為1.3，硝苯地平為3.1 。故NDHP較DHP對心臟的抑制作用強，直接減慢心率，而DHP較強的擴張血管作用可引起反射性心率加快。

本文使用GRADE系統評價方法，探討兩種CCB聯合治療高血壓的循證證據，存在一定的局限性：(1)由于原始研究數量有限，未對納入的高血壓人群按其合并癥進行亞組分析。(2)DHP聯合NDHP治療高血壓與單用一種CCB比較，不良反應發生率降低。因本研究納入的原始研究只有兩篇涉及不良反應相關報道，僅比較了實驗組與對照組的總體不良反應發生率，未進行分組討論。根據原始研究，面部潮紅、乏力等可耐受的不良反應在聯合用藥組與單藥治療組均有發生，而低血壓僅在聯合用藥組發生，單藥組未見。可能會因某些可耐受的不良反應對總體不良反應發生率的影響，而掩蓋低血壓等嚴重不良反應的發生，臨床使用過程中仍需密切監測其不良反應。(3)原始研究中具體的藥物推及到同類藥物時，對臨床工作中使用藥理作用相似的其他DHP和NDHP聯合治療高血壓時仍需謹慎。由于涵蓋有效性及不良反應相關結局指標的報道有限且證據質量低，故還需開展大樣本、多中心的高質量RCT以進一步驗證聯合用藥方案的有效性及安全性。

本文采用GRADE系統評價方法，尋找臨床實踐中兩種CCB聯合治療高血壓的循證證據，結果表明，DHP聯合NDHP治療高血壓能提高療效，降低總體不良反應發生率。該方法是一種可行的尋找藥物治療方案循證證據的有效方法，利于制訂臨床藥物治療方案，促進臨床合理用藥，值得推廣。

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