腫瘤精準藥學發展簡史

郭子寒 杜瓊 戴賢春 劉瑩瑩 余波 翟青

摘 要 腫瘤精準藥學可為惡性腫瘤患者提供精確、高效、安全和經濟的治療方案。腫瘤分子靶向治療藥物以及聯合應用多種藥物治療是未來惡性腫瘤治療研究的主要方向，將為惡性腫瘤治療帶來更多的選擇和更大的希望。本文簡要介紹腫瘤精準藥學的定義和發展歷史。

關鍵詞 腫瘤 精準藥學 治療

中圖分類號：R979.19 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2018）05-0003-02

A brief history of the development of tumor precision pharmacy

GUO Zihan1，2，3， DU Qiong1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Tumor precision pharmacy can provide precise， efficient， safe and economical treatment for patients. Targeted drugs and the combination of several therapies are the main direction for future cancer research， which will bring in more choices and greater hope for the treatment of tumor. In this paper， we review the definition and brief history of tumor precision pharmacy.

KEY WORDS tumor； precision pharmacy； treatment

惡性腫瘤一直是威脅人類健康、導致人類死亡的主要病因之一。世界衛生組織下屬的國際癌癥研究機構公布的2012年全球癌癥流行病學統計數據顯示，2012年全球新發癌癥病例約1 400萬例，癌癥相關死亡病例820萬例，其中發展中國家新發癌癥病例占比約為57%，癌癥相關死亡病例占比為65%；診出率最高的癌種依次為肺癌（180萬例，占13%）、乳腺癌（170萬例，占11.9%）和結腸直腸癌（140萬例，占9.7%），死亡率最高的癌種依次為肺癌（160萬例，占19.4%）、肝癌（80萬例，占9.1%）和胃癌（70萬例，占8.8%）[1]。另據報告，2015年中國新發癌癥病例429.2萬例，癌癥相關死亡病例281.4萬例；診出率最高的癌種依次為肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和結腸直腸癌，死亡率最高的癌種依次為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和乳腺癌[2]。

目前，惡性腫瘤治療手段主要有手術切除、放療和化療三種，但這些傳統的治療手段不良反應大，且患者常還出現耐藥、腫瘤復發和轉移等情況。隨著“精準醫學（precision medicine）”概念的提出和現代分子生物學技術的不斷發展，臨床上對惡性腫瘤的治療正逐步向個體化、精準化、高效和安全的方向發展。

美國于2010年首次提出“精準醫學”的概念。2015年1月20日，美國總統奧巴馬又在其國情咨文中提出了“精準醫學計劃（Precision Medicine Initiative， PMI）”，希望達到更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病的目標，并使所有人獲得自己的基因信息而保護自己及家人的健康，開拓、進入一個醫學新時代[3]。此后，精準醫學迅速成為全球醫學界熱議和關注的焦點。2015年3月，中國科技部舉辦了首屆“國家精準醫療戰略專家會議”并成立了由19人組成的專家委員會。精準醫療已被納入國家“十三五”重大科技專項，上升為國家戰略目標。

本文在精準醫學概念的基礎上提出“腫瘤精準藥學”的概念，希望其能在惡性腫瘤的臨床治療方面發揮重要作用，為患者提供精確、高效、安全和經濟的治療方案。

1 定義

腫瘤精準藥學是指針對一組惡性腫瘤患者的特征量體裁衣式地制定個性化的藥物治療方案并予以實施的精確的藥物治療實踐[4]。

2 發展史

2.1 小分子激酶抑制劑

腫瘤精準藥學的出現可追溯到20世紀60年代。1960年，美國費城的兩位細胞生物學家Nowell和Hungerford在慢性粒細胞性白血病（chronic myeloid leukemia， CML）患者的癌細胞中發現了一種異常的染色體費城染色體（Philadelphia chromosome），這是9號和22號染色體長臂易位的結果。這種易位會使9號染色體長臂（9q34）上的原癌基因ABL和22號染色體（22q11）上的基因BCR重新組合為新的融合基因BCR-ABL，引起酪氨酸激酶的持續激活，使白細胞過分增殖，從而導致CML。因此，抑制BCR-ABL相關的酪氨酸激酶的活性對CML治療具有重要意義[5]。

1996年，美國腫瘤學家Druker和生物化學家Lydon篩選出一種BCR-ABL相關的酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼，后者可特異性地殺滅含有BCR-ABL的CML細胞，使患者的5年生存率達到89%，且不良反應也少[6]。2001年5月，美國FDA批準這種新藥用于臨床。甲磺酸伊馬替尼是基于對惡性腫瘤發生的分子機制的了解而開發出的第一種抗癌藥物，開創了惡性腫瘤分子靶向治療的新時代。此后，多種小分子激酶抑制劑被開發成功并獲得美國FDA批準用于臨床，如用于治療表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變的非小細胞肺癌的吉非替尼（gefitinib）和鹽酸厄洛替尼（erlotinib hydrochloride）、用于治療BRAF基因突變的轉移性黑素瘤的vemurafenib和vabrafenib等。

2.2 單克隆抗體類藥物

1975年，德國免疫學家K？hler和阿根廷分子生物學家Milstein發明了雜交瘤制備單克隆抗體的方法。1982年，美國斯坦福大學醫學中心的Levy等利用B細胞淋巴瘤患者的瘤細胞制備了一種抗獨特型單克隆抗體，患者經該單克隆抗體治療后病情緩解、瘤體消失[7]。這是歷史上第一次使用單克隆抗體治療惡性腫瘤，它的成功使人們對使用單克隆抗體治療惡性腫瘤產生了極大期望。

1997年，第一種單克隆抗體類藥物抗CD20的人-鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）被美國FDA批準，用于治療非霍奇金淋巴瘤。然而，由于鼠源性抗體被人體認為是異源蛋白，因此會發生人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody， HAMA）反應，加快鼠源性抗體的清除，有時還可引起過敏反應。為降低HAMA反應的發生幾率，單克隆抗體類藥物的高度人源化顯得非常重要。

隨著抗體庫技術和轉基因小鼠技術的發展，開發人源化的單克隆抗體類藥物成為可能。1998年，第一種人源化的單克隆抗體類藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）被美國FDA批準，用于治療人表皮生長因子受體-2陽性的乳腺癌。2011年，美國FDA又批準了第一種抗體-藥物偶聯物brentuximab vedotin，后者由抗CD30的嵌合型單克隆抗體brentuximab和auristain E組成，用于治療淋巴瘤。2013年，美國FDA還批準了曲妥珠單抗和maitansine組成的抗體-藥物偶聯物ado-trastuzumab emtansine，用于治療乳腺癌。

2.3 免疫檢查點抑制劑

ipilimumab是一種抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）的人源化單克隆抗體，能通過阻斷CTLA-4與抗原遞呈細胞表面的共刺激分子B7結合所介導的抑制性信號而促進T細胞的激活[8-9]，2011年被美國FDA批準用于治療轉移性黑素瘤，成為美國FDA批準的第一種靶向免疫檢查點的藥物。2014年，美國FDA批準了兩種抗細胞程序性死亡受體-1藥物nivolumab和pembrolizumab，用于治療轉移性黑素瘤；2016年，美國FDA又批準了抗細胞程序性死亡受體配體-1藥物atezolizumab，用于治療轉移性尿路上皮癌和轉移性非小細胞肺癌。

3 結語

盡管分子靶向和免疫治療藥物對肺癌、皮膚癌和白血病有效，但其他大多數癌種仍缺乏特異性的治療藥物。因此，發現更多的新治療靶點、開發相應的分子靶向治療藥物以及聯合應用多種藥物治療依然是未來惡性腫瘤治療研究的主要方向，可為惡性腫瘤的治療帶來更多的選擇和更大的希望。

參考文獻

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[3] Fact sheet： President Obamas Precision Medicine Initiative[EB/OL]. （2015-01-30） [2017-05-02]. https：//www. whitehouse.gov/the-press-office/2015/01/30/fact-sheetpresident-obama-s-precision-medicine-initiative.

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[6] Druker BJ， Guilhot F， OBrien SG， et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med， 2006， 355（23）： 2408-2417.

[7] 沈倍奮. 腫瘤抗體治療的歷史回顧與展望[J]. 中國藥理學與毒理學雜志， 2016， 30（1）： 1-6.

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