劑量加和模型和獨立作用模型在定量預測復合污染物聯合毒性研究進展

陳劍東

摘 要：在實際環境中幾乎不存在生物體暴露于單一污染物的情況。單一物質暴露下的生態毒性研究成果，難以適用于環境中多元復合混合污染物的生態毒理的評價中。因此，兩個基礎預測模型：劑量加和模型和獨立作用模型被大量應用于復合污染物的聯合毒性預測中。本文綜述了近年生態毒理學領域兩個模型在復合污染物的聯合毒性定量評價方面的研究進展。

關鍵詞：劑量加和模型；獨立作用模型；定量預測；復合污染物；聯合毒性

1 緒論

自上世紀初，人們對單一化合物的各種理化性質及其環境行為都進行了大量詳盡的研究，并取得了豐碩的研究成果。然而，絕對意義上的單一污染在自然界中幾乎是不存在的，實際環境中的污染物多是伴生性和綜合性的，因此化學污染物以各種混合物的形式存在于環境中是一條很普遍的規律，所以生物體在環境中很少甚至幾乎不可能只是暴露于單一污染物中，而是同時或順序暴露于多種污染物中。這些混合污染物對生物體通常呈現十分復雜的交互作用，可能通過影響批次的代謝動力學過程或者引起毒性效應變化，并最終影響各自的毒性或者綜合毒性。

復合污染物聯合毒性的研究最早1939年，Bliss最早提出了復合物毒性的聯合作用模型，他把聯合作用分成相加作用、獨立作用、協同作用和拮抗作用四種。[1]復合污染物的聯合毒性研究的大幕也就此展開。毒性單位法、相加指數法、混合毒性指數法和相似性參數法等多種現有的對混合污染物的聯合毒性評價分析的方法，大多屬于定性評價。然而，由于現實環境中復合污染物的組分十分復雜，濃度波動大，定性評價方法越來越難以滿足對復合污染物的風險評價需要。因此，發展定量預測混合污染物的聯合毒性方法己成為生態毒理研究領域的一個熱點。

2 劑量加和模型和獨立作用模型

在毒理學中，大部分的定量預測模型都是基于兩個最基礎的模型：劑量加和模型（Dose Addition，DA）和獨立作用模型（Independent Action，IA）。劑量加和模型最早是由Loewe 和Muischnek在1926年首次提出來的，[2]而獨立作用模型是由Bliss在1939年提出來的。[1]兩個模型都是建立在混合物的各組分之間不存在相互作用的假設基礎上。DA模型主要應用于具有相同作用靶標或者作用機制相似的化合物聯合毒性的預測，各化合物的綜合效應可以相加；IA模型主要應用于作用靶標不同或者作用機制不同的化合物聯合毒性的預測，各化合物的綜合效應不可相加。

2.1 劑量加和模型

劑量加和模型最早是用于二元混合污染物的毒性預測研究中，其劑量加和方程式為：

任何效應水平x%時，只要知道混合物中各組分的濃度–效應函數Fi和固定濃度比pi，就能利用方程式（5）和（8）分別算出混合物效應濃度的劑量加和和獨立作用的預測。

2.3 在生態毒理學中的應用

近年來，劑量加和模型和獨立作用模型開始廣泛應用于多組分混合物毒性的定量研究中。Backhaus等人應用DA和IA模型預測了10種作用機制相似的喹諾酮類化合物對發光菌（Vibrio fischeri）的復合毒性，結果表明DA模型能準確預測混合物的復合毒性，而IA模型則明顯低估了混合物的毒性。[3]Faust等人研究了18種結構相似的三嗪類除草劑對綠藻（Scenedesmus vacuolatus）的復合毒性，結果表明該混合物的復合毒性能用DA模型進行準確預測，而IA模型卻低估了混合物的毒性。[4]Junghans等人研究了作用機制相似的8種氯乙酰苯胺類除草劑對藻類的復合毒性時，同樣發現DA模型的預測能力更強，IA模型仍然低估了混合物的復合毒性。[5]Faust等人應用DA模型和IA作用模型預測16種作用機制不同的農藥對淡水藻類（Scenedesmus vacuolatus）的復合毒性時，發現IA模型能夠準確預測混合物的復合毒性，而DA模型則明顯高估了其毒性。[6]Walter 等人研究11種不同作用機制的污染物對淡水藻類（Scenedesmus vacuolatus）的復合毒性時發現，IA模型的預測值非常接近實測值，而DA模型卻明顯高估了其復合毒性。[7]王娜應用DA和IA模型研究了重金屬、殺菌劑、表面活性劑等多種復合污染物對青海弧菌Q67的聯合毒性，發現IA模型可較準確地預測混合物毒性，DA模型的預測結果會出現明顯偏差。[8]

由于混合物體系的復雜性，有時會導致DA模型和IA模型的預測能力變得非常相近。Huang等人研究7種作用機制不完全相同的酚醛樹脂類化合物對發光菌（Vibrio fischeri）的毒性時發現，DA模型和IA模型均能準確預測該混合物的復合毒性。[9]Backhaus等人研究兩個模型對苯脲類除草劑的復合毒性的預測能力時，發現DA模型和IA模型的預測值幾乎一致，兩個模型的預測的劑量-效應關系曲線幾乎重合。[10]Zhang等人研究6種有機磷殺蟲劑對發光菌的復合毒性，結果顯示其復合毒性用DA模型和IA模型均能準確預測，兩個模型的預測能力沒有顯著差別。[11]歐洲和美國的農藥混配制劑的環境風險評估是以DA模型作為默認假設進行初級評估，以IA模型等作為高級評估手段的方法。[12]劉樹深等人認為DA模型目前尚未有堅實的理論支持，且在劑量-效應曲線的部分區域存在無法預測的部分，所以DA模型的應用需要謹慎。[13]

3 研究展望

復合污染物的毒性可根據單個化學物的劑量-效應關系通過劑量加和模型和獨立作用模型進行預測。具有相同作用靶標或者作用機制相似的化合物聯合毒性，可以應用DA模型預測；作用靶標不同或者作用機制不同的化合物聯合毒性，可以應用IA模型預測。但DA模型預測結果較為保守，有時會高估了環境風險，但是從預防角度考慮，用DA模型預測更安全和實用。

然而，DA和IA模型是有其局限性的，因為實際環境中的復合污染物質可能并不具有完全相同或完全不同的毒性作用方式。因此，分步應用DA和IA模型進行聯合毒性的預測的方法兩階段預測模型（Two-step prediction，TSP）應運而生，相關研究也開始逐漸開展。由于CA和IA模型是建立在混合物的各組分之間不存在相互作用的假設基礎上的，而實際環境中可能會存在部分污染物存在相互作用，因此結合了兩個模型的用于評價污染物存在相互作用情況下的模型，整合模糊劑量加和-獨立作用模型（INFCIM）的研究也逐漸進入研究人員的視野。

參考文獻：

[1]Bliss，C.I.，1939.The Toxicity of Poisons Applied Jointly1.Annals of Applied Biology.26，585-615.

[2]Loewe.S.，M.H.，1926.Effect of Combinations：Mathematical Basis of Problem.Naunyn Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol.114，313-326.

[3]Backhaus，T.，Scholze，M.，Grimme，L.H.，2000.The Single Substance and Mixture Toxicity of Quinolones to the Bioluminescent Bacterium Vibrio Fischeri.Aquatic Toxicology.49，49-61.

[4]Faust，M.，Altenburger，R.，Backhaus，T，ET AL.2001.Predicting the Joint Algal Toxicity of Multi-Component S-Triazine Mixtures at Low-Effect Concentrations of Individual Toxicants.Aquatic Toxicology.56，13-32.

[5]Junghans，M.，Backhaus，T.，Faust，M，ET AL.2003.Predictability of Combined Effects of Eight Chloroacetanilide Herbicides on Algal Reproduction.Pest Management Science.59，1101-1110.

[6]Faust，M.，Altenburger，R.，Backhaus，T，ET AL.2003.Joint Algal Toxicity of 16 Dissimilarly Acting Chemicals Is Predictable by the Concept of Independent Action.Aquatic Toxicology.63，43-63.

[7]Walter，H.，Consolaro，F.，Gramatica，P.，ET AL.2002.Mixture Toxicity of Priority Pollutants at No Observed Effect Concentrations（Noecs）.Ecotoxicology.11，299-310.

[8]王娜.基于發光細菌生物毒性檢測的混合毒性評價及預測研究[D].西安建筑科技大學，2014.

[9]Huang，W.Y.，Liu，F.，Liu，S.S，ET AL.，2011.Predicting Mixture Toxicity of Seven Phenolic Compounds with Similar and Dissimilar Action Mechanisms to Vibrio Qinghaiensis Sp.Nov.Q67.Ecotoxicology and Environmental Safety.74，1600-1606.

[10]Backhaus，T.，Faust，M.，Scholze，M，ET AL.，2004.Joint Algal Toxicity of Phenylurea Herbicides Is Equally Predictable by Concentration Addition and Independent Action.Environmental Toxicology and Chemistry.23，258-264.

[11]Zhang，Y.H.，Liu，S.S.，Song，X.Q.，ET AL.，2008.Prediction for the Mixture Toxicity of Six Organophosphorus Pesticides to the Luminescent Bacterium Q67.Ecotoxicology and Environmental Safety.71，880-888.

[12]陳朗，姜輝，賈俊超，等.農藥混配制劑環境風險評估現狀與展望[J].生態毒理學報，2017，12（04）：15-24.

[13]劉樹深，劉玲，陳浮.濃度加和模型在化學混合物毒性評估中的應用[J].化學學報，2013，71（10）：1335-1340.