我國科學家突破快速抗抑郁研究為研發新藥提供新靶點

海克

浙江大學醫學院和求是高等研究院胡海嵐團隊在抗抑郁機制研究方面取得了重大突破。日前，國際頂級期刊《自然》雜志同期刊發了該團隊的兩篇研究長文。《自然》中國區科學總監印格致表示，同期刊發來自同一個團隊的兩篇長文是非常罕見的。據了解，文章揭示了快速抗抑郁分子的作用機制，推進了人類關于抑郁癥發病機理的認知，并為研發新型抗抑郁藥物提供了多個嶄新的分子靶點。

抑郁癥讓科學家束手無策

一直以來，精神障礙在全球疾病總負擔中排名居首。精神障礙中，抑郁癥的發病率排名第一，達到11%。抑郁癥已嚴重損害了患者的身心健康，給社會和家庭帶來了巨大的損失。全球抗抑郁藥物的銷售額每年以百億美金計。

過去幾十年中，人類逐漸認識到，抑郁癥不僅是心理出現問題，而且大腦發生了病理性的改變。

目前，抗抑郁藥物大多針對大腦中和情緒、活力相關的化學物質進行治療。但遺憾的是，針對抑郁癥目前藥物起效的時間非常緩慢，需要幾周甚至幾個月，而且只在20～30%的病人中起效。

近年來，一種抗抑郁領域的明星分子——氯胺酮為科學家提供了強有力的新線索。科學界注意到，低劑量的氯胺酮會產生快速抗抑郁的效果，起效時間在一小時內，并可在70%以上的難治性抑郁癥患者中發揮作用。

不過，氯胺酮是一種麻醉劑，更是毒品“K粉”的主要成分，用它來治療抑郁是以毒攻毒，在臨床上還沒有獲批。

氯胺酮的快速抗抑郁功效，被科學家稱為“整個精神疾病領域近半個世紀最重要的發現”，針對其機制的研究，成為了世界腦科學界的前沿熱點問題研究。

中國科學家再度領跑全球

源于實驗中一個意外的發現，胡海嵐團隊也參與到這場全球研究的大潮中。通過長達4年的研究，在全球首次揭示了外側韁核的一種特殊放電方式——簇狀放電是抑郁癥發生的充分條件，而氯胺酮的起效原因正是有效組織了這一腦區的簇狀放電。

外側韁核是大腦中海馬體下方的一個小小核團，是大腦的“反獎勵中樞”，它介導了人的大部分負面情緒：恐懼、緊張、焦慮等。它與中腦“獎勵中心”的單胺核團相互“對抗”，左右了人類的情緒。

團隊研究發現，在抑郁癥小鼠模型中，韁核神經元的放電方式發生了顯著變化。“正常小鼠是單次放電，抑郁癥小鼠呈現出了高頻簇狀放電行為。”胡海嵐舉例，這好比一個是步槍，一個是機關槍，“高頻簇狀放電如機關槍掃射一般，對‘獎賞中心過度抑制，讓小鼠感受不到快樂，從而產生抑郁。”

同時，胡海嵐團隊還解開了氯胺酮快速起效的謎團：氯胺酮可以阻斷外側韁核神經元的簇狀放電。

新靶點邁出藥物研發第一步

發現了新機制，最終是為研發出安全有效的快速抗抑郁藥物提供科學支撐。作為基礎研究，胡海嵐團隊的另一重大發現就是，發現了多個嶄新的藥物靶點。

胡海嵐團隊在《自然》上發表的另一篇論文揭示了另外一個快速抗抑郁分子靶點——存在于膠質細胞中的鉀離子通道，對引發神經元的簇狀放電至關重要。

同時，位于外側韁核神經元中的另外一個離子通道——T型鈣通道也在簇狀放電中發揮著重要作用。

《自然》雜志評審人對這一系列重大突破予以了高度評價：關于外側韁核NMDA受體參與介導簇狀放電和氯胺酮的抗抑郁作用的發現非常重要、創新，并具有廣泛的意義。

胡海嵐表示，這些新靶點的發現，將為新藥物研究提供很好的幫助。

“雖然藥物研發的道路很漫長，但我們已經看見了曙光，并且邁出了第一步。”胡海嵐最后說道。