2 型糖尿病患者胰島素抵抗影響因素的研究進展

張春麗

（大理大學，云南 昆明）

0 引言

遺傳因素是2 型糖尿病發病的內部因素，環境因素是2 型糖尿病發生發展的外部原因。胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的能力下降，機體代償性分泌過多的胰島素導致胰島素抵抗，主要表現為高胰島素血癥，與肥胖、心血管疾病、高血壓及脂質異常等代謝性疾病具有顯著相關性。

1 遺傳因素與胰島素抵抗

2 型糖尿病屬于多基因遺傳性疾病，在絕大部分糖尿病患者中，具有糖尿病病史的家族約占60%。當前，已經鑒定出關于2 型糖尿病連鎖或相關的候選基因已超過250 個，主要包括與糖代謝異常相關的受體和激素等。研究發現，T2DM 患者一級親屬發展為T2DM 的危險性達40%，且來自于母系遺傳的糖尿病發病率高于父系遺傳。以往研究發現在非肥胖FDR 存在胰島素抵抗，說明遺傳因素在胰島素抵抗的發生發展過程中起著重要作用。

2 肥胖與胰島素抵抗

肥胖是發展為胰島素抵抗的一個重要危險因素之一，尤其是中心性肥胖的胰島素抵抗導致糖脂代謝的雙重障礙。中心性肥胖者機體中的脂肪含量多，顯著降低了胰島素調節葡萄糖在外周組織中的利用度，同時減弱肝糖原中胰島素的抑制作用，引起游離脂肪酸釋放增加及降低胰島素敏感性作用物質的產生，最終引起胰島素抵抗。陳小琳等[1]研究提示肥胖是導致FDR 易發生2 型糖尿病的主要原因之一，也預示著肥胖是胰島素抵抗發生發展過程中主要因素。

3 脂肪源性細胞因子與胰島素抵抗

目前認為，脂肪組織能夠產生和分泌多種蛋白激素如脂聯素（APN）、內脂素（RES）、瘦素（LEP）、抵抗素（VIS）以及多種細胞因子和脂質成分（如游離脂肪酸FFA、前列環素等），共同參與維持機體生理功能、維護內環境穩定。

3.1 脂聯素是脂肪細胞分泌的一種新的激素類蛋白，能改善胰島素的敏感性、抑制肥胖。研究表明，低脂聯素水平與胰島素抵抗和內皮功能紊亂有關。脂聯素缺乏與破壞導致介導的胰島素信號轉導減弱，導致IR，而2 型糖尿病一級親屬脂聯素水平降低是否與遺傳有關，還需要進行深入研究[3-4]。

3.2 內脂素是一種新的脂肪細胞因子，有類似胰島素的降糖作用，促進脂肪形成和分化，影響炎癥反應和免疫調節等作用，提示內脂素可能具有改善IR 的作用[5]。VIS 如何調節糖脂代謝的機制還不清楚，越來越多的研究結果顯示：VIS 與炎癥、血脂及糖化血紅蛋白有關，VIS 可能是參與T2DM 發生發展的重要脂肪因子。

3.3 瘦素主要由白色脂肪細胞分泌。研究發現，血循環中瘦素水平與體內脂肪含量正相關。高瘦素水平可對抗胰島素作用導致胰島素抵抗，逐漸削弱胰島素儲備功能，促使β 細胞分泌過量胰島素，以代償胰島素抵抗導致的血糖代謝紊亂。

3.4 抵抗素是一種新的脂肪因子，能抑制胰島素信號轉導通路，引起胰島素抵抗。RES 作為脂肪分布的一個良好評價指標，與腹部脂肪沉積密切相關。抵抗素通過對脂肪細胞抑制胰島素刺激葡萄糖攝取的作用，導致血糖代謝異常。研究認為，抵抗素通過抑制（AMPK）活性影響機體糖代謝，導致胰島素抵抗。

3.5 正常情況下，胰島素通過抑制激素敏感性脂酶減少FFA 的產生，促進血糖進入脂肪細胞，增加TG 合成，有利于FFA 再酯化，減少FFA 釋放，維持血清FFA 正常水平。從糖耐量正常發展到糖耐量異常和糖尿病階段，FFA 水平呈升高趨勢，主要原因是發生了胰島素抵抗。最近研究顯示，來自內臟脂肪的FFA 進入肝臟直接影響胰島素作用。研究證實了“肝門假說”，即內臟脂肪脂解活性增強，進入肝臟FFA 增多，最終發生胰島素抵抗[7]。

4 炎癥因子與胰島素抵抗

有人認為2 型糖尿病（T2DM）是一種炎癥性疾病。炎癥因子通過調節胰島素依賴的葡萄糖攝取、肝臟脂肪酶的合成及活性，引起IR。

（1） IL-6 作為急性炎癥的始發因子，影響T2DM 的發生、發展。引起胰島素抵抗的機制可能為：①與瘦素競爭性結合STAT 位點，引起瘦素抵抗，削弱對胰島素的抑制作用；②降低GLUT-4 表達及胰島素介導的葡萄糖攝取，發生胰島素抵抗[8]。美國一項前瞻性病例對照研究發現，IL-6 升高伴IL-1 升高者更易發展為T2DM。（2）CRP 是機體組織受到各種損傷或炎癥刺激后肝臟產生的一種急性時相蛋白，研究發現CRP 與胰島素抵抗有關，推測CRP 參與IR 的機制為：慢性亞臨床炎癥包括IL-6、TNF-a 等炎癥因子，作為脂肪組織釋放的前炎癥因子，調節肝臟合成和分泌CRP。美國進行的心血管健康研究結果顯示CRP 升高者T2DM 發病率增加2.3 倍[9-10]。（3）TNF-a 是單核巨噬細胞、脂肪細胞分泌的一種細胞因子，通過干擾外周組織的胰島素作用引起胰島素抵抗。肥胖者脂肪組織中TNF-a 在mRNA 水平和蛋白質水平均明顯增加，導致高胰島素血癥，促進脂肪分解。（4）單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）屬于一種胰島素反映因子，介導胰島素與胰島素受體和胰島素樣生長因子（IGF）-1 受體結合，誘導脂肪細胞表達MCP-1 和巨噬細胞分泌炎癥因子，減弱脂肪細胞胰島素信號的轉導，促進脂肪細胞分解釋放FFA。（5）視黃醇結合蛋白4（RBP4）是一種新的脂肪細胞因子，主要通過Toll 樣受體4（TLR4）和c-Jun 氨基端激酶（JNK）信號通路，誘導巨噬細胞產生促炎性細胞因子，影響胰島素信號傳導通路。RBP4 引起胰島素抵抗的機制為：RBP4 水平升高使肝臟產生大量磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PECK），引起糖異生增加，通過IRS-1 和PI3K 等途經減弱胰島素信號的傳導[11]。

5 胰島素敏感組織與胰島素抵抗

5.1 肝臟與胰島素抵抗

隨著對脂肪組織、肝臟及肌肉組織參與調節能量代謝平衡的機制不斷深入研究，越來越多的研究顯示肝臟可分泌參與調節糖脂代謝的多種肝臟因子，其中，新近發現的一種肝臟因子——白細胞衍生趨化因子（LECT2）是肝臟分泌的一種蛋白。LECT2 通過激活c-Jun 氨基末端激酶通路導致胰島素抵抗；LECT2 還通過自然殺傷T 細胞影響炎癥反應。LECT2 在糖脂代謝及胰島素抵抗調節方面具有重要作用，參與2 型糖尿病的發生發展，但其具體的信號傳導通路、作用機制及與多種細胞因子的相互作用仍不明確[12]。

肝臟作為重要的能量物質代謝器官，參與調節糖、脂肪、蛋白質等物質代謝。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與IR 密切相關的代謝應激性肝損傷。當機體發生胰島素抵抗時，正常脂肪代謝障礙，脂肪組織分解釋放游離脂肪酸增加，合成甘油三酯儲存在肝細胞內，導致肝細胞脂肪病變，降低胰島素敏感性，加重胰島素抵抗。ALT、AST 均為肝功能異常的敏感指標。研究表明ALT /AST 是胰島素信號傳導障礙的早期標志，GGT 通過氧化應激促進IR 發生。侯慶寧等[13]研究發現ALT、AST、GGT 與胰島素抵抗正相關，提示肝酶與血糖代謝、IR 有關。

5.2 脂肪組織與胰島素抵抗

脂肪組織是人體貯存能量的終末分化器官，不同部位的脂肪組織對代謝調節功能存在差異。日本學者發現，內臟脂肪與胰島素抵抗有關。其原因可能為：①內臟脂肪（VAT）細胞脂解活動增強，VAT 分解釋放FFA，促進胰島素分泌，誘導胰島自身細胞凋亡；②內臟脂肪蓄積導致脂肪代謝異常，刺激多種脂肪源性細胞因子合成和分泌，影響胰島素分泌信號的傳導，導致血糖代謝障礙。

5.3 肌肉組織與胰島素抵抗

骨骼肌作為主要的血糖利用組織，能產生70%～90%胰島素降血糖效應。蛋白質組學發現骨骼肌可分泌多種細胞因子和活性肽。鳶尾素是一種新近發現的肌肉細胞因子，相關文獻報道，鳶尾素具有促進骨骼肌細胞對葡萄糖攝取和重組β 細胞營養因子betatrophin 的表達作用，調控胰島β 細胞增殖[16]。有研究表明，骨骼肌作為IR 發生的重要位點。在糖脂代謝異常時，高脂毒干擾了胰島素信號傳導。骨骼肌免疫細胞和肌細胞分泌大量前炎性反應細胞因子，促進內臟脂肪組織釋放游離脂肪酸；且血脂代謝異常，尤其是血清中TG 明顯升高，增加游離脂肪酸的釋放，促進炎性反應和代謝功能障礙，導致發生IR。

綜上所述，2 型糖尿病是多基因遺傳性疾病，具有家族聚集現象。炎癥因子、肥胖及多種脂肪源性細胞因子是發生胰島素抵抗的誘導因素，易導致糖脂代謝異常，外周組織對胰島素敏感性的降低，加重胰島素抵抗，形成惡性循環。目前關于胰島素抵抗還存在重要的病理機制尚未完全闡明，期望未來進一步深入研究，為2 型糖尿病的防治尋找新的突破。