替吉奧輔助化療對老年胰腺癌患者術后免疫功能及預后分析

楊更光 徐世國

胰腺癌是1種惡性程度較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，其病程短、病情進展迅速，且發(fā)病率逐年升高。嚴重威脅人們生命健康[1-2]。胰腺癌患者早期便表現(xiàn)出局部浸潤，甚至遠處轉移，其發(fā)病隱匿，確診難度大，就診時大多已進展至中晚期，死亡率較高。胰頭十二指腸切除術是胰腺癌根治的唯一方法，但其治愈率較低，預后較差。目前，術后輔助化療已成為延長胰腺癌患者生存期和提高生存率的關鍵[3]。替吉奧是1種生物利用度較高的抗癌藥物，據(jù)報道[4]，術后替吉奧輔助化療可顯著改善胰腺癌手術患者的預后。本研究旨在探討替吉奧輔助化療對行胰頭十二指腸切除術的老年胰腺癌患者術后免疫及預后的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月至2014年7月本院收治的胰腺癌患者79例，所有患者均經(jīng)臨床病理檢查確診且行胰頭十二指腸切除術治療。納入標準：年齡>65歲；無胰頭十二指腸切除術禁忌證；病灶直徑2～5 cm；無放療或化療史者。排除標準：血常規(guī)檢測異常者；合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者等。所有納入患者及家屬均簽署知情同意書，且本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會研究批準。

將患者隨機分為對照組(n=39)及觀察組(n=40)，對照組男性20例，女性19例；年齡66～78歲，平均(71.3±9.6)歲；疾病類型：腺泡細胞癌7例，導管腺癌32例；TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期20例，Ⅲ期8例。觀察組男性20例，女性20例；年齡67～79歲，平均(70.9±9.3)歲；疾病類型：腺泡細胞癌9例，導管腺癌31例；TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期21例，Ⅲ期6例。兩組主要一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法

兩組均行胰頭十二指腸切除術治療，術后第6周對照組行輔助化療：采用注射用吉西他濱(海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20163172，0.2 g)化療，1 000 mg/m2與250 ml的氯化鈉注射液混合，靜脈滴注，1次/周，連續(xù)治療6周。觀察組在對照組的基礎上采用替吉奧膠囊(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20080802，20 mg/粒)輔助化療：口服40～60 mg，早晚各服1次，連續(xù)服用2周后停藥1周，3周為1個周期，兩組均連續(xù)化療2個周期。

1.3 觀察指標

分別采集兩組患者化療前后空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心分離血清，應用生物芯片檢測儀檢測兩組血清CA19-9、CA50、CA125及CA242等腫瘤標志物水平；采用ELISA法檢測兩組血漿免疫球蛋白含量(IgG、IgM及IgA等)；應用流式細胞術檢測兩組全血中CD4+、CD8+等T淋巴細胞亞群及NK細胞比例，計算CD4+/CD8+；統(tǒng)計兩組臨床療效：完全緩解：病灶消失，且維持至少4周；部分緩解：病灶面積縮小至少30%，且持續(xù)超4周以上；穩(wěn)定：病灶面積縮小<30%，或有所增大；進展：病灶面積增大20%以上，或發(fā)現(xiàn)新病灶。臨床總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。術后定期隨訪2年，統(tǒng)計兩組患者遠期生存率，包括術后半年、1年及2年生存率；統(tǒng)計兩組患者治療期間不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間計量資料比較采用重復測量方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 化療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較

化療前兩組腫瘤標志物水平比較無顯著性差異(P>0.05)；與化療前比較，化療后兩組血清CA19-9、CA50、CA125及CA242水平明顯降低(P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表1。

2.2 化療前后兩組患者免疫功能比較

2.2.1 化療前后兩組血漿免疫球蛋白含量比較 化療前兩組血漿免疫球蛋白含量無顯著性差異(P>0.05)；與化療前比較，化療后兩組血漿IgG、IgA及IgM含量均明顯升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表1 化療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較[(±s)(U·mL-1)]

表1 化療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較[(±s)(U·mL-1)]

指標對照組(n=39)化療前化療后觀察組(n=40)化療前化療后CA19?9306．6±52．5275．3±41．5??307．1±53．2255．6±38．3??#CA5077．8±8．459．2±6．4??78．1±8．354．6±5．3??##CA12562．3±7．543．8±5．4??61．9±7．438．6±5．2??##CA24241．1±5．228．5±3．3??41．0±5．324．3±2．9??##

注：與化療前比較，**為P<0.01；與對照組比較，#為P<0.05，##為P<0.01。

表2 化療前后兩組血漿免疫球蛋白含量比較[(±s)，(g·L-1)]

表2 化療前后兩組血漿免疫球蛋白含量比較[(±s)，(g·L-1)]

指標對照組(n=39)化療前化療后觀察組(n=40)化療前化療后IgG12．5±2．314．6±2．4??12．4±2．417．4±2．3??##IgA2．2±0．52．6±0．5??2．2±0．43．0±0．6??##IgM0．9±0．21．2±0．3?0．9±0．11．5±0．2??#

注：與化療前比較，*為P<0.05，**為P<0.01；與對照組比較，#為P<0.05，##為P<0.01。

2.2.2 化療前后兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞比例比較 化療前兩組T淋巴細胞亞群比例、NK細胞比例均無顯著性差異(P>0.05)；與化療前比較，化療后兩組CD4+、CD8+比例及NK細胞比例均顯著降低，但觀察組CD4+比例及NK細胞比例顯著高于對照組，CD8+比例顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)；化療前后對照組CD4+/CD8+比值無顯著變化，而觀察組化療后CD4+/CD8+比值明顯增加，且顯著高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 化療前后兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞比例比較(±s)

表3 化療前后兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞比例比較(±s)

指標對照組(n=39)化療前化療后觀察組(n=40)化療前化療后CD4+/%36．4±5．332．3±6．2??36．8±6．133．6±5．1??#CD8+/%37．7±3．832．2±4．0?37．1±2．828．2±3．9??##CD4+/CD8+0．9±0．21．0±0．30．9±0．21．5±0．3??##NK細胞/%9．2±1．36．2±0．9?9．6±1．18．1±1．1??##

注：與化療前比較，*為P<0.05，**為P<0.01；與對照組比較，#為P<0.05，##為P<0.01。

2.3 兩組近遠期臨床療效比較

2.3.1 化療后兩組臨床療效比較 化療后觀察組完全緩解3例，部分緩解17例，穩(wěn)定13例，進展7例；對照組完全緩解1例，部分緩解7例，穩(wěn)定15例，進展16例。觀察組總有效率為82.50%(33/40)，顯著高于對照組的58.97%(23/39)(P<0.05)。

2.3.2 兩組遠期生存率比較 對照組半年生存率為89.74%(35/39)，1年生存率為43.59%(17/39)，2年生存率為33.33%(13/39)；觀察組半年生存率為92.50%(37/40)，1年生存率為77.50%(31/40)，2年生存率為67.50%(27/40)；與對照組比較，觀察組術后1年、2年生存率顯著升高(P<0.01)。

2.4 不良反應

兩組均未見嚴重不良反應，主要不良反應包括皮疹、乏力、厭食、惡心、腹瀉或口腔黏膜炎等，經(jīng)對癥治療均逐漸緩解。

3 討論

胰腺癌發(fā)病迅速，可在短期內發(fā)生遠處轉移，造成極其嚴重的并發(fā)癥，嚴重危害人類健康。手術切除是根治、延長胰腺癌患者生存率的有效途徑，胰頭十二指腸切除術是其經(jīng)典術式，但患者術后復發(fā)率高、生存率低、預后較差。因此術后常需結合輔助化療等方式以期提高患者術后生存質量[5]。吉西他濱屬于二氟核苷類藥物，是較為常用的抗癌藥物，可阻礙腫瘤細胞DNA復制，促進其凋亡、壞死[6-7]。替吉奧膠囊主要是由替加氟、奧替拉西、吉美嘧啶等復合而成，具有較高的生物利用度，可選擇性拮抗消化道內分布的乳清酸磷酸核糖基轉移酶，經(jīng)肝藥酶反應轉化為5-氟尿嘧啶(5-Fu)，從而達到抗癌功效[8]。兩者均可用于腫瘤患者術后輔助化療，但有關兩者在胰腺癌患者術后聯(lián)合應用輔助化療的研究尚鮮有報道。

胰腺癌患者腫瘤組織中CA19-9、CA50、CA125及CA242等腫瘤標志物水平顯著高于癌旁組織及正常組織，其對腫瘤的診治、預后評估具有重要參考價值。通常腫瘤切除術后患者血清腫瘤標志物水平會顯著下降，本研究中化療后兩組血清CA19-9、CA50、CA125及CA242水平明顯降低，且觀察組顯著低于對照組，與周志鵬等[9]研究報道相似。提示替吉奧輔助化療可有效降低老年胰腺癌患者術后腫瘤標志分子水平，較常規(guī)化療藥物吉西他濱的抗腫瘤效果更為顯著，可能是由于其中的吉美嘧啶可有效阻止5-Fu分解，延長5-Fu在腫瘤組織、血液中的起效時間，增強替吉奧的抗癌作用。老年胰腺癌患者本身機體機能減退，加上術中創(chuàng)傷致使其表現(xiàn)為一定程度的免疫功能障礙。由B淋巴細胞分泌產(chǎn)生的免疫球蛋白是介導機體體液免疫應答主要效應因子，其與抗原結合形成復合物，進而抑制病原菌對機體的損害。本研究中化療后兩組血漿IgG、IgA及IgM含量均明顯升高，且觀察組升高更為明顯；化療后兩組CD4+、CD8+比例及NK細胞比例均顯著降低，但觀察組CD4+比例及NK細胞比例顯著高于對照組，CD8+比例顯著低于對照組；化療前后對照組CD4+/CD8+比值無顯著變化，而觀察組化療后CD4+/CD8+比值明顯增加，且顯著高于對照組，與國內外研究報道[10-11]一致。提示吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊可提高患者術后體液免疫功能，且對患者細胞免疫功能影響較輕，有助于調節(jié)機體的免疫功能，恢復患者免疫力。此外，本研究中觀察組總有效率為82.50%，顯著高于對照組的58.97%，觀察組1年、2年生存率也較對照組顯著提高，同時兩組不良反應均較輕微。提示吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊可提高老年胰腺癌患者術后臨床療效及遠期生存率，且不增加老年胰腺癌患者術后并發(fā)癥，具有較高的安全性，可能是由于替吉奧膠囊中奧替拉西在胃腸組織中具有較高的濃度，減少胃腸組織中5-Fu的分布，進而抑制胃腸道等不良反應的發(fā)生，與陳菊香等[12]報道相似。

綜上，在常規(guī)化療的基礎上聯(lián)合替吉奧輔助化療，可明顯降低老年胰腺癌患者術后血清腫瘤標志分子，促進患者術后免疫功能的恢復，明顯提高臨床療效及遠期生存率，且具有較高的安全性，預后良好，有望成為胰腺癌患者切除術后輔助化療的標準方案。

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