血清TTF-1、MIP-1α水平與甲狀腺乳頭狀微小癌的關系研究

楊 雪 孫曉菲 范慧潔 崔國敏 于江紅 董其娟 王慧君

甲狀腺乳頭狀微小癌(papillarythyroidmicrocarcinoma,PTMC)是指瘤體直徑<1 cm的甲狀腺乳頭狀腺癌。限于診斷技術，目前對PTMC的診斷率還較低，臨床大部分PTMC患者是在進行PTC手術或者其它病理檢查時確診。PTMC的實際發病率目前并無確切數據。高頻超聲在診斷PTMC具有較高的臨床價值，但PTMC起病隱匿，臨床癥狀也無特異性，甚至部分患者至死都無相關癥狀，尸檢時才發現PTMC，因為PTMC直徑較小，觸診難以發現[1-2]，目前大部分臨床研究資料顯示PTMC的侵襲性較低,絕大部分患者的生物學行為趨勢為良性,有些甚至終生無癥狀,處于亞臨床狀態,很少發展成顯性癌[3]。鑒于這些因素，臨床患者或者醫生主動采用高頻超聲篩查PTMC的意識也較弱[4]。但近年來，有少部分臨床研究資料顯示了PTMC對健康的危害性。有文獻[5]認為PTMC患者區域淋巴結轉移發生率較高,具有發生遠處轉移并導致死亡的趨勢。本文在分析眾多PTMC診斷文獻的基礎上，選擇血清甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)、巨噬細胞炎性蛋白1α(Macrophage Inflammatory Protein 1α，MIP-1α)作為研究對象，分析其與PTMC相關疾病的關系，探討其在診斷PTMC中的臨床意義，以期為臨床PTMC的診斷提供新途徑現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年1月至2016年1月我院收治的PTC患者42例、PTMC患者45例及TD患者40例做為研究對象，所有患者均經病理確診。納入標準：①年齡18～60歲；②均為初診為PTC或PTMC或TD的患者；③所有患者均排除可以導致血清TTF-1、MIP-1α異常的辦法疾病如：非甲狀腺癌、骨髓增生、呼吸系統疾病、病毒感染、血液系統疾病、缺血再灌注損傷類疾病；④入組前未服用可導致血清TTF-1、MIP-1α的藥物；⑤了解參加此次研究的利弊，簽署知情同意書。排除標準：①不符合上述納入標準者；②妊娠期、哺乳期女性；③未簽署知情同意書者。三組患者年齡、性別、體重、體質量指數(BMI)、伴發疾病比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較/例

1.2 研究方法

所有患者經病理確診并入組后，取空腹靜脈血，采用酶聯免疫法檢測血清TTF-1、MIP-1α水平。比較三組患者血清TTF-1、MIP-1α結果差異。結合病理診斷結果，將三組患者的血清TTF-1、MIP-1α水平分別制作ROC曲線，確定三組患者血清TTF-1、MIP-1α的臨界限值。根據血清TTF-1、MIP-1α的臨界限值，采用不同的組合(血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α)對所有患者分別做出PTC、PTMC、TC的診斷結果，計算血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度和準確度，并比較不同方案的診斷價值。

1.3 觀察指標

所有入組患者病理確診后，采集空腹靜脈血離心取血清,采用酶聯免疫法檢測血清TTF-1、MIP-1α試劑盒購自上海一研生物科技有限公司，HE4 試劑盒購自上海書吉生物科技有限公司，嚴格按照儀器及說明書要求進行操作。

1.4 統計學處理

對文中所得數據應用SPSS 19.0軟件處理，計量資料行t檢驗，多組計量資料行方差分析，有統計學意義，兩兩比較再行L-std檢驗，計數資料行卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義；對所有入組患者分別統計血清TTF-1、MIP-1α水平，結合病理診斷結果，分別制作血清TTF-1、MIP-1α診斷PTMC的ROC工作曲線，以左側拐點為血清TTF-1、MIP-1α水平臨界限值。根據臨界限值，將三組患者納入到診斷四格表，分別計算血清TTF-1、MIP-1α及血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的特異度、靈敏度和準確度。

2 結果

2.1 三組患者血清TTF-1、MIP-1α水平比較

PTC組患者血清TTF-1、MIP-1α水平均明顯高于PTMC和TD患者(P<0.05)，PTMC組患者血清TTF-1、MIP-1α水平均高于TD組患者(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者血清TTF-1、MIP-1α水平比較(±s)

表2 三組患者血清TTF-1、MIP-1α水平比較(±s)

組別例數血清TTF?1水平/(μg·L-1)血清MIP?1α水平/(ng·L-1)PTC組425．9±1．2#74．6±6．9#PTMC組454．6±0．9?#59．3±6．1?#TD組403．2±0．5?29．5±4．2?F6．40611．496P0．0260．00

注：與PTC組比較，*為P<0.05，與TD組比較，#為P<0.05。

2.2 血清TTF-1、MIP-1α診斷PTMC臨界限值

血清TTF-1指標的ROC曲線左側拐點為4.3 μg/L，血清MIP-1αROC曲線左側拐點為55.6 ng/L。血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC結果見表3。

表3 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC結果/例

2.3 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度、準確度

血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度均明顯高于單純血清TTF-1、MIP-1α檢測，見表4。

表4 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度、準確度/%

3 討論

近年來，在部分尸檢結果及甲狀腺病理檢查中發現了PTMC的存在。但臨床對PTMC的進展趨勢尚不很明確，雖然部分臨床資料顯示，其有進一步向淋巴及遠處轉移的危險，但研究的例數和范圍以及伴隨疾病方面的影響，均不能得出準確的結論。由于人們對PTMC的危害情況認知較少，不管是患者還是臨床醫生，均缺少主動篩查PTMC的意識。PTMC的準確診斷是研究PTMC疾病發生發展趨勢的基礎工作[6-7]。目前，臨床對PTMC的診斷標準是病理診斷如手術探查、細針針吸細胞學檢查，結合影像學資料，可對PTMC做出準確的診斷[8]。這些方式對患者均具有一定的創傷性，加上診斷需要豐富的影像學知識及臨床經驗，能對PTMC做出準確診斷的醫院還較少。腫瘤標志物是目前臨床研究較多的腫瘤診斷方法。其所具有的簡便、快捷、無創、經濟性等優勢，在臨床很多腫瘤的診斷中成為不可缺少的資料。PTMC的診斷也需要從腫瘤標志物的檢測方面入手，以提升診斷的效率[9-10]。近年來，有一些文獻對PTMC的腫瘤標志物診斷進行研究，如CCR7、巨噬細胞炎性蛋白-1β、單核細胞趨化蛋白-1，但其研究范圍均較小，且所得出的結果也難以達到臨床檢驗的敏感性和特異性[11-12]。PTMC的總體發病率目前尚不清楚，但在局部醫院顯示，PTMC的發病近年來呈現顯著增加的態勢。在一些大的甲狀腺疾病醫院或中心，PTMC手術治療的數量已占到全部甲狀腺癌手術的20%～40%，因此，提高PTMC的篩查手段，明確其發病率，制定統一的診治標準，是PTMC目前緊迫的工作。

MIP-1α是體內重要的趨化因子，有文獻[13]研究顯示，MIP-1對T細胞從循環系統進入炎癥組織具有促進作用，同時對單核細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞穿過血管內皮細胞進入炎癥部位具有趨化作用。臨床研究[14]顯示，MIP-1在多種惡性腫瘤中呈現高表達。TTF-1是1種多肽，其通過調節甲狀腺特異蛋白如甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶、促甲狀腺激素受體等基因的轉錄,對甲狀腺細胞的新陳代謝及維持甲狀腺正常功能具有重要作用。TTF-1廣泛存在于表達在神經內外胚層細胞中。臨床研究[15]顯示，TTF-1與甲狀腺功能減退癥關系密切。基于上述分析，我們選擇血清MIP-1α和TTF-1兩指標對病理確診的PTMC患者間的關系進行分析，揭示其在PTMC診斷中是否可行。結果顯示，血清TTF-1、MIP-1α水平均隨著患者甲狀腺疾病的嚴重程度增加而增高，PTC患者兩指標均高于PTMC組患者和TD組患者(P<0.05)。采用血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度均明顯高于單純的血清TTF-1、MIP-1α明顯高。說明血清TTF-1、MIP-1α在診斷PTMC患者具有一定的臨床價值，限于此次研究范圍和病例數量，要得出確切的結論，還應進一步擴大研究的范圍和增加病例數量，以及在不同實驗室之間進行驗證。

綜上所述，血清TTF-1、MIP-1α與甲狀腺癌變程度關系密切，血清TTF-1聯合MIP-1α診斷PTMC具有較高的臨床價值，避免了高頻超聲診斷的設備和操作人員的經驗限制，診斷PTMC具有一定的臨床價值。

[1] 閆慧嫻,谷偉軍,楊國慶,等.血清促甲狀腺激素與甲狀腺乳頭狀微小癌相關性研究〔J〕.中華內分泌代謝雜志,2014,7(8):669-672.

[2] Wang WH,Xu SY,Zhan WW.Clinicopathologic Factors a-nd Thyroid Nodule Sonographic Features for Predicting Central Lymph Node Metastasis in Papillary Thyroid Microcarcinoma:A Retrospective Study of 1204 Patients.J Ultrasound Med,2016,35(11):2475-2481.

[3] 朱劍峰,朱紅靜,李志輝,等.血清促甲狀腺激素在甲狀腺乳頭狀微小癌的應用價值〔J〕.重慶醫學,2016,45(10):1399-1401.

[4] Zhu X,Wei D,Chen O,et al.Upregulation of CCL3/MIP-1alpha regulated by MAPKs and NF-kappaB mediates microglial inflammatory response in LPS-induced brain injury〔J〕.Acta Neurobiol Exp (Wars),2016,76(4):304-317.

[5] 陳 誠,陳海珍,呂春暉,等.最大徑≤5 mm甲狀腺乳頭狀微小癌487例臨床特點分析〔J〕.中華外科雜志,2016,54(11):870-874.

[6] Duarte H,Teixeira AL,Rocha NP,et al.Increased interictal serum levels of CXCL8/IL-8 and CCL3/MIP-1α in migraine〔J〕.Neurol Sci,2015,36(2):203-208.

[7] 李 彧,石 藝,葉 力,等.甲基苯丙胺對人類免疫缺陷病毒感染者巨噬細胞炎性蛋白表達的影響〔J〕.中華傳染病雜志,2014,10(7):17-20.

[8] Hsieh CH,Lin HC,Huang SB,et al.Circulating epithelial cell enumeration facilitates the identification and follow-up of a patient with early stage papillary thyroid microcarcinoma:A case report〔J〕.Clin Chim Acta,2016,454:107-111.

[9] 安映紅,賈 娜,李琳娜,等.Tuftsin衍生物TP影響腫瘤相關巨噬細胞 MIP-1α分子表達〔J〕.中國藥理學通報,2014,8(10):1357-1360,1361.

[10] Ren M,Guo Q,Guo L,et al.Polymerization of MIP-1 chemokine (CCL3 and CCL4) and clearance of MIP-1 by insulin-degrading enzyme〔J〕.EMBO J,2010,29(23):3952-3966.

[11] 劉 寧,江 娜,羅 娜,等.RANTES、MIP-1α、MIP-1β和MCP-1趨化因子在慢性肝病患者的水平〔J〕.北京醫學,2014,6(6):426-428.

[12] Czapiewski P,Gorczynski A,Radecka K,et al.Expression of SOX11,PAX5,TTF-1 and ISL-1 in medulloblastoma〔J〕.Pathol Res Pract,2016,212(11):965-971.

[13] 董 琳,王志遠,萬春杰,等.PPARγ激動劑對RSV感染的A549細胞MCP-1、MIP-1α、IL-8表達的作用及機制〔J〕.醫學研究雜志,2015,44(2):67-71.

[14] 劉繼剛,劉 昊.慢性牙周炎患者齦溝液中MIP-1α和TNF-α的變化〔J〕.牙體牙髓牙周病學雜志,2016,26(8):495-497.

[15] 張桂珍,朱甄達,汪明成,等.CK19、TTF-1、HBME-1、Galectin-3、TPO在橋甲實性細胞巢與甲狀腺微小癌中的診斷價值 〔J〕.實用醫學雜志,2013,29(20):3370-3372.