超濾器在中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的應(yīng)用及注意事項(xiàng)

姜大公 尤 丹

（1.山東威高藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，山東威海264200；2.吉林通化吉通藥業(yè)有限公司，吉林通化134000）

0 引言

中藥提取液中的成分及其結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，如有效成分生物堿、黃酮類、苷類、多糖類等的分子量較?。ǘ嘣?0000Da以內(nèi)），又如無(wú)效成分蛋白、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、淀粉、熱原等的分子量較大（多在10000Da以上），利用超濾器的超濾技術(shù)[1]，通過(guò)選擇適宜的相應(yīng)分子量截留值的超濾膜來(lái)處理中藥提取液，就可以達(dá)到選擇性去除無(wú)效成分、保留有效成分的目的，從而得到質(zhì)量穩(wěn)定、有效，適合患者使用的中藥注射劑。

1 超濾系統(tǒng)的組成

生產(chǎn)用中藥注射劑的超濾系統(tǒng)（圖1）由超濾器、濃縮液回流罐、超濾液收集罐、高壓泵及相應(yīng)管道組成。其中，超濾器由超濾膜、膜外殼、閥門、管道、壓力表等部件構(gòu)成。

2 超濾器種類

圖1 超濾系統(tǒng)示意圖

在中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中，使用的超濾器種類有卷式膜超濾器、平板膜包超濾器和中空纖維膜超濾器。

2.1 卷式膜超濾器

2.1.1 組成

卷式膜超濾器（圖2）由卷式超濾膜、膜外殼、閥門、管道、壓力表等部件構(gòu)成。

2.1.2 工作原理

卷式膜超濾器的工作原理如圖3所示。將卷式超濾膜組件裝入專用膜管，配置相應(yīng)的管件、閥門、壓力表、電控箱（變頻器）、高壓泵、設(shè)備支架，最后完成整機(jī)組裝。過(guò)濾形式為切向流過(guò)濾，中藥提取液在高壓泵作用下，沿著與膜平行的方向流過(guò)，有效成分形成透過(guò)液，其余大部分中藥提取液沿著規(guī)定的路線進(jìn)行快速回流，從而對(duì)膜表面進(jìn)行沖刷，防止?jié)獠顦O化的發(fā)生，在藥液運(yùn)動(dòng)的同時(shí)保持穩(wěn)定的超濾速度。

圖2 卷式膜超濾器示意圖

圖3 卷式膜超濾器的工作原理示意圖

2.1.3 卷式膜材質(zhì)

卷式膜材質(zhì)有聚砜（PS）、聚醚砜（PES）、改性聚醚砜、聚偏氟乙烯（PVDF）。

2.2 平板膜包超濾器

2.2.1 組成

平板膜包超濾器（圖4）由平板超濾膜包、膜夾具、蠕動(dòng)泵、閥門、管道、壓力表等部件構(gòu)成。

圖4 平板膜包超濾器示意圖

2.2.2 工作原理

平板膜包超濾器的工作原理如圖5所示。將平板膜包組件裝入專用夾具內(nèi)，配置相應(yīng)的管件、閥門、壓力表、蠕動(dòng)泵、設(shè)備支架，最后完成整機(jī)組裝，過(guò)濾形式為切向流過(guò)濾。中藥提取液在蠕動(dòng)泵作用下，沿著與膜平行的方向流過(guò)，有效成分形成透過(guò)液，其余大部分中藥提取液回流至濃縮液回流罐。

圖5 平板膜包超濾器的工作原理示意圖

2.2.3 膜包材質(zhì)

平板膜包超濾器中的膜包材質(zhì)和卷式膜的膜材質(zhì)一樣，也是分為聚砜（PS）、聚醚砜（PES）、改性聚醚砜、聚偏氟乙烯（PVDF）。

2.3 中空纖維膜超濾器

2.3.1 組成

中空纖維膜超濾器（圖6）由中空纖維毛細(xì)管、膜外殼、高壓泵、閥門、管道、壓力表等部件構(gòu)成。

2.3.2 工作原理

圖6 中空纖維膜超濾器示意圖

中空纖維膜超濾器的工作原理如圖7所示。中空纖維膜超濾器是在一支空心柱內(nèi)裝有許多的中空纖維毛細(xì)管，毛細(xì)管兩端相通，管內(nèi)徑一般在0.2mm左右，有效面積可以達(dá)到1cm2，再配置相應(yīng)的管件、閥門、壓力表、電控箱（變頻器）、高壓泵、設(shè)備支架，最后形成一個(gè)完整的超濾系統(tǒng)。中藥提取液在中空纖維膜外側(cè)或內(nèi)腔加壓流動(dòng)，分別構(gòu)成外壓式與內(nèi)壓式超濾系統(tǒng)，整個(gè)超濾過(guò)程是動(dòng)態(tài)過(guò)濾過(guò)程，不會(huì)堵塞膜表面，可長(zhǎng)期連續(xù)運(yùn)行，有效成分形成透過(guò)液，其余中藥提取液沿著規(guī)定的路線回流至濃縮液回流罐。

圖7 中空纖維膜超濾器的工作原理示意圖

2.3.3 中空纖維毛細(xì)管材質(zhì)

中空纖維膜超濾器中的中空纖維毛細(xì)管是用醋酸纖維素或銅氨膜等制成的內(nèi)徑0.2mm的毛細(xì)管。

3 生產(chǎn)用中藥注射劑超濾膜的孔徑

為了保證中藥注射劑有效成分的穩(wěn)定和用藥安全，基于中藥提取液中的有效成分分子量多在10000Da以內(nèi)、無(wú)效成分分子量多在10000Da以上，因此，8000～10000Da分子量過(guò)濾的超濾膜用于中藥提取液的精制，100000Da分子量過(guò)濾的超濾膜用于中藥提取液的粗制，粗制的過(guò)程就是為了去除大分子量的無(wú)效成分，對(duì)分子量為8000～10000Da的超濾膜起到保護(hù)作用。

4 超濾器在中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)

由于用來(lái)生產(chǎn)中藥注射劑的中藥提取液中的成分非常復(fù)雜，雜質(zhì)非常多，既有不溶于水的泥沙、纖維、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、蛋白、淀粉等無(wú)效成分，又有溶于水的生物堿、黃酮類、苷類、多糖類等有效成分，因此，在利用超濾器加工中藥注射劑的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量和設(shè)備安全，只有統(tǒng)籌考慮生產(chǎn)過(guò)程中的每一個(gè)技術(shù)加工環(huán)節(jié)，注意中藥提取液的提取、粗制、超濾精制過(guò)程中的每一步加工工藝，注意在對(duì)超濾器清洗、除熱原的過(guò)程中，避免操作失誤造成清理不徹底和交叉污染，才能保護(hù)好超濾膜，延長(zhǎng)超濾膜的使用壽命，確保生產(chǎn)正常進(jìn)行，保證中藥注射劑的質(zhì)量。

4.1 中藥提取液的提取工藝

在對(duì)中藥材提取的過(guò)程中，為了在提取前除盡中藥材中的泥沙、纖維，避免在提取過(guò)程中淀粉糊化，避免提取出纖維、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、蛋白、淀粉等大量的無(wú)效成分，在提取前后的操作過(guò)程中要嚴(yán)格按照工藝要求進(jìn)行操作：提取前，做好選、洗、潤(rùn)、切、烘干、粉碎的準(zhǔn)備工作；提取時(shí)，做好提取時(shí)間、提取溫度、提取加水量的參數(shù)控制工作，為下一步提取液的粗制和減輕超濾系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)打好基礎(chǔ)。

4.2 提取液的粗制工藝

中藥材提取液加工成浸膏后，要對(duì)浸膏進(jìn)行醇沉或者其他處理，以去除浸膏中的泥沙、纖維、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、蛋白、淀粉等大量的無(wú)效成分。在這一操作過(guò)程中，不管采取何種去除雜質(zhì)工藝，都應(yīng)最大限度地去除提取液中的雜質(zhì)，為下一步的超濾做好準(zhǔn)備。

4.3 提取液超濾溫度

使用超濾器超濾中藥提取液的過(guò)程中，要控制好中藥提取液的溫度，溫度范圍應(yīng)該控制在20～35℃。溫度過(guò)低，會(huì)降低藥液超濾速度，影響生產(chǎn)的正常進(jìn)行；溫度過(guò)高，一些大分子量的成分會(huì)滲透過(guò)去，影響產(chǎn)品質(zhì)量；溫度過(guò)低或者過(guò)高，還會(huì)對(duì)超濾膜造成損傷。

4.4 超濾器使用前后處理

超濾器在使用前要使用注射用水進(jìn)行清洗，以去除超濾膜表面和系統(tǒng)內(nèi)的雜質(zhì)和堿液。超濾器在使用后要使用注射用水和0.1%的氫氧化鈉溶液進(jìn)行清洗，以去除超濾膜表面和系統(tǒng)內(nèi)的雜質(zhì)和熱原。在這一操作過(guò)程中，要注意注射用水和0.1%的氫氧化鈉溶液的溫度，溫度過(guò)低，會(huì)降低清洗效率；溫度過(guò)高，會(huì)損傷超濾膜。

同時(shí)，還要注意對(duì)各個(gè)閥門和取樣口的操作，避免留死角，造成清理不徹底，引起交叉污染和熱原檢查的不合格。

4.5 超濾器使用過(guò)程

由于中藥提取液在超濾過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的氣泡，同時(shí)伴有藥液流動(dòng)產(chǎn)生的旋渦，這樣很容易造成高壓泵空轉(zhuǎn)，損毀電機(jī)。因此，在超濾過(guò)程中要控制好超濾速度，在濃縮液回流罐底部設(shè)置十字交叉不銹鋼板，能最大限度地避免氣泡和旋渦的產(chǎn)生。

5 超濾技術(shù)的特點(diǎn)

（1）超濾過(guò)程在常溫條件下進(jìn)行，條件溫和，無(wú)成分破壞，特別適宜對(duì)中藥提取液的分離。

（2）超濾過(guò)程不發(fā)生相變化，無(wú)需加熱，能耗低，無(wú)需添加化學(xué)試劑，無(wú)污染，是一種節(jié)能環(huán)保的分離技術(shù)。

（3）超濾技術(shù)分離效率高，除了可以對(duì)中藥提取液進(jìn)行超濾外，還可以采用小孔徑的超濾膜對(duì)中藥提取液中的微量成分進(jìn)行回收、濃縮，效果顯著。

（4）超濾過(guò)程僅采用壓力作為膜分離的動(dòng)力，因此分離裝置簡(jiǎn)單，流程短，操作簡(jiǎn)便，易于控制和維護(hù)。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著中藥現(xiàn)代化制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的中藥口服固體制劑品種被加工成中藥注射劑，超濾器在中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的使用也越來(lái)越廣泛，希望本文介紹的超濾器相關(guān)知識(shí)和使用經(jīng)驗(yàn)，能為超濾技術(shù)在制藥領(lǐng)域內(nèi)的進(jìn)一步安全應(yīng)用提供參考。[1]袁媛，陳峰，郭立瑋.超濾技術(shù)在中藥注射劑研究中的應(yīng)用[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2005，16（6）：546-547.

［參考文獻(xiàn)］