抗白三烯治療對重癥哮喘患者肺功能和炎癥細胞因子水平的影響

金明 朱海玲 李任翔 盧青

支氣管哮喘(哮喘)是臨床上發病率較高的呼吸道疾病之一，吸煙、慢性支氣管炎以及空氣污染等因素均為哮喘的獨立危險因素，長期哮喘可導致肺心病、肺動脈高壓的產生，臨床預后不佳[1-2]。糖皮質激素聯合支氣管擴張劑可以有效緩解哮喘患者臨床癥狀，特別是對于重癥哮喘的患者，聯合治療對于患者咳嗽、呼吸困難以及胸悶等癥狀的緩解更為明顯。但相關研究表明，糖皮質激素聯合沙丁胺醇治療重癥哮喘患者的臨床總有效率不足65%，且其中仍然存在5%左右的重癥哮喘患者可繼發急性心力衰竭以及腎功能衰竭而死亡，提示聯合治療存在的局限性[3- 4]。對于哮喘的基礎研究表明，氣道炎癥在介導呼吸道高反應性方面具有極為重要的意義，而白三烯可以通過激活IL-6、IL-8等細胞炎癥因子，進而加劇炎癥反應、提高氣道反應性[5- 6]。本研究旨在探討常規哮喘治療的同時聯合炎癥因子類拮抗劑對重癥哮喘治療的臨床效果。

對象與方法

一、研究對象

選取2013年8月至2016年3月在我院接受治療的重癥哮喘患者為研究對象。納入標準：①年齡≥18周歲；②符合重癥哮喘的診斷標準：休息狀態下存在呼吸困難，呼吸頻率>30次/min，脈率>110次/min，PEF晝夜變異率>30%，PaCO2>45 mmHg、PaCO2<50 mmHg、SaO2<91～92%；③無其他系統嚴重疾病者。排除標準：①存在呼吸系統其他嚴重疾病者；②不愿參與本項研究者。共納入患者100例，其中對照組50例，男27例，女23例，年齡52～82歲，平均69.85歲，病程3～10年，平均(5.98±3.12)年；觀察組50例，男26例，女24例，年齡55～82歲，平均70.01歲，病程4～10年，平均(6.03±2.99)年。兩組患者的一般資料無差別，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會評審通過，且患者均知情同意。

二、治療方法

對照組哮喘患者常規給予吸氧、鎮靜、糾正酸堿代謝平衡紊亂，兩組患者均給予茶堿(江蘇泰康藥業有限公司生產，批號：Z20048495)0.5 g、地塞米松(南京揚子江藥業有限公司生產，批號：Z20037494)10 mg加入100 ml 10%葡萄糖氯化鈉溶液中靜脈滴注，20～40 min內滴完，1次/d，連續治療1個月；觀察組患者在此基礎上聯合使用扎魯司特(南京揚子江藥業有限公司生產，批號：Z20048493)，口服，20 mg，1次/d，連續服用1個月。比較兩組患者治療前后肺功能、血清炎癥細胞因子水平和生活質量的差異。哮喘生活質量問卷(asthmarelated quality of life questionnaire, AQLQ)評價兩組患者治療前和1個月后生活質量：該問卷包括35個條目，涉及活動受限、哮喘癥狀、心理狀況、對刺激源的反應和對自身健康關心5個方面。治療前12 h或者治療后24 h內采用1～5分制計分，得分越高表明生活質量越好。采集空腹靜脈血約5 ml并分作兩份，一份自然抗凝后以以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心10 min，取上清液采用酶聯免疫吸附法測定血清中IL-18、IL-6水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內，加入hs-CRP檢測試劑盒后，利用膠體金法檢測hs-CRP水平，試劑盒購自上海奧普生物醫藥有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

三、統計學方法

采用SPSS 11.5軟件進行統計學處理。計量資料采用均數±標準差表示，并采用t檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

治療前兩組患者的FVC、FEV1、MMEF和PEF無明顯差異，治療后，觀察組高于對照組(P<0.05)，兩組患者的FEV1/FVC水平無差別，見表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能相關指標的比較

注：aP<0.05：與治療前比較；bP<0.05：治療后與對照組比較

兩組患者治療前IL-18、IL-6和hs-CRP水平無明顯差別，治療后，兩組患者的IL-18、IL-6和hs-CRP均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清炎癥細胞因子水平的比較

注：治療前兩組患者各指標比較：P>0.05；aP<0.05對照組治療前后比較；bP<0.05觀察組治療前后比較

表3 兩組患者治療前后生活質量的比較

注：aP<0.05：與治療前比較；bP<0.05：治療后與對照組比較

治療前兩組患者的生活質量各項得分無明顯差別，治療后，觀察組患者生活質量高于對照組(P<0.05)，見表3。

討 論

支氣管哮喘的病因相對較為復雜，各種因素導致的支氣管上皮黏膜的病理改變，可以加劇氣道的高反應性，導致患者出現 咳嗽、胸悶及呼吸困難等表現，重癥哮喘患者呼吸困難等表現更為明顯，持續數周或更長時間。重癥哮喘對患者肺通氣功能的影響，可導致動脈血氧飽和度的下降以及二氧化碳分壓的上升，進而增加心血管系統以及腎臟等重要內臟器官的損傷，相關研究表明重癥哮喘患者的病死率可達5%以上[7- 8]，特別是對于具有嚴重基礎合并癥的患者，重癥哮喘患者的臨床預后更差，3個月內的再次入院率可達15%以上[9]。糖皮質激素可以穩定肥大細胞、提升嗜酸性粒細胞膜的穩定性，降低細胞炎癥因子的釋放，減輕呼吸道黏膜損傷， 而支氣管擴張劑如茶堿等可以緩解急性期哮喘患者的呼吸困難，降低呼氣阻力、減少呼氣做功，提高肺功能的代償能力。然而一項匯集了155例重癥哮喘患者的臨床治療效果的隨訪研究表明，糖皮質激素聯合支氣管擴張劑治療重癥哮喘的有效率不高，病情進展率可達25%～30%，病死率可達7%以上[10]。部分學者認為現階段臨床上常規治療重癥哮喘患者的局限性在于未能充分抑制呼吸道黏膜炎癥損傷，肥大細胞、單核巨噬細胞等細胞膜表面的白三烯受體的激活，可以通過上調下游IL-6、IL-8以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，從而加劇黏膜損傷、促進平滑肌痙攣，并增加呼吸道的高反應性[11-12]。

扎魯司特是一種多肽性白三烯受體拮抗劑，可競爭性抑制白三烯活性，能夠抑制cyc或者其他不同類型的炎癥信號通路的激活，改善支氣管痙攣表現[13]。相關研究已經證實，扎魯司特在急性支氣管炎以及急性發作的慢性阻塞性肺疾病中均具有重要的臨床應用效果，但對重癥哮喘的治療的效果尚不清楚，本研究中觀察組聯合扎魯司特治療后的肺功能改善比對照組更為明顯明顯，治療后PEF可上升至7.95±0.72 L/s。扎魯司特抑制白三烯受體后，可以降低花生四烯酸的合成和釋放，抑制嗜酸性粒細胞的激活，改善呼吸道黏膜血管的通透性并減輕平滑肌的痙攣表現，從而降低氣道高反應性，改善通氣功能障礙。Miligkos和Chen 等[14-15]分析了46例地塞米松聯合扎魯司特治療重癥哮喘患者的臨床資料，發現扎魯司特可以提高15%左右的臨床治療總體有效率，同時可以提高5%左右的FEV1/FVC，呼氣峰值流速指標PEF可達8.0 L/s，這與本次研究的結論較為一致。但本次研究并未發現治療后的FEV1/FVC的變化，這可能與呼吸末期峰值流速的測定偏移、治療周期不足等因素有關。另外兩組患者治療后生活質量得分均增高，而觀察組增高更明顯，患者的活動受限、哮喘癥狀明顯改善，同時氣道對于應激原的反應性降低，心理狀況更為健康。本研究中觀察組聯合白三烯受體抑制劑治療后的血清IL-6、IL-8以及hs-CRP均明顯下降，治療一個月后的血清IL-6可下降至12.17±4.33 mg/L，而IL-8以及hs-CRP也存在不同程度的下降，提示扎魯司特對于哮喘患者癥狀的改善作用可能與IL-6、IL-8等的抑制有關。

綜上所述，抗白三烯藥物扎魯司特對重癥哮喘有較好的治療效果，可明顯改善患者肺功能，提高其生活質量。扎魯司特治療重癥哮喘可能與其抑制血清IL-6、IL-8以及hs-CRP的有關，后續研究可以進一步增加樣本量探討扎魯司特聯合治療對于重癥哮喘患者遠期病死率、再次入院率等指標的探討。

參 考 文 獻

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