肉和肉制品致癌風險的研究進展

夏丹喬 胡柯 張慧 李陽 李小婷

摘要：目前肉及肉制品與癌癥的相關性已成為人們關注的熱點。已有的研究顯示，肉類食品在加工生產過程中會產生包括N-亞硝基化合物、多環芳烴類和雜環胺類在內的大量有害物質，過量食用會提高人體的氧化應激水平，產生炎癥反應，引起基因的異常表達，最終導致多種癌癥的發生。

關鍵詞：肉；肉制品；致癌風險

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2018）12-0114-03

肉食被認為是具有豐富營養成分的優質食物原料，不僅能供給人體優質蛋白質、脂肪、礦物質和維生素，還可加工成各種制品和菜肴，是人類重要的食物資源。這種經過腌制、風干、發酵、熏制或其他為增加香味或改善保存而處理過的肉類又稱為加工肉制品。然而，2015年10月26日，世界衛生組織（World Health organization，WHO）所屬機構——國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布報告，將培根、火腿、香腸等加工肉制品列為1類致癌物，將牛肉、羊肉、豬肉等紅肉列為2A類致癌物。本文參考了近年來國內外的研究資料，對肉和肉制品攝入量與腫瘤的關系、其中潛在的致癌因素風險及可能的致癌分子機制等方面展開綜述，期望本文有利于全面、客觀認識肉和肉制品的致癌風險。

一、肉和肉制品與腫瘤的相關性

（一）與結腸癌的相關性

結腸癌是發生于結腸部位的消化道惡性腫瘤，是全世界第三大常見的惡性腫瘤。從世界范圍看，中國是結直腸癌的低發區，但近年來，結腸癌的發病率與病死率在我國呈上升趨勢。世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究所在有關膳食因素與大腸癌風險的研究中發現，肉和肉制品與大腸癌的發病率呈顯著的正相關性。每天增加100克食肉量，結腸癌發病率提高12%—17%，而每天增加25克的加工肉制品，罹患結腸癌的風險會增加49%。肉類特別是動物內臟的消耗量與結腸癌發病有直接的關系。在我國山東、武漢、呼和浩特等地區結腸癌的發病與動物內臟攝入頻次、燒烤肉類攝入頻次等密切相關[1-3]。

（二）與乳腺癌的相關性

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在許多國家和地區其發病率已居女性惡性腫瘤的首位。月經初潮早、婚育、遺傳因素等是已知導致乳腺癌的高危因素。此外，肉和肉制品中含有多種能促進乳腺癌發生的有害因素如N-亞硝基化合物，多環芳烴等。Camille Pouchieu等人在分析肉和肉制品與乳腺癌發生的相關性時發現，乳腺癌患者肉和肉制品的攝入量顯著高于非乳腺癌患者，兩組具有統計學差異[4]。Erica C Jansen等人發現紅肉攝入頻率高的兒童初潮年齡較早[5]。在我國，姚雪英等人對浙江地區女性乳腺癌危險因素的病例對照研究顯示，常吃肥肉是乳腺癌有意義的危險因素[6]。另外，對北京、天津、上海、重慶、武漢和廣州2100例人群調查也發現飲食中肉類的攝入量增多是乳腺癌的高危因素[7]。

（三）與前列腺癌的相關性

目前有關肉和肉制品與前列腺癌的相關性研究具有一定的爭議性。Bylsma LC研究顯示，肉和肉制品的攝入量與前列腺癌沒有相關性。然Stefani ED等人采用病例—對照的研究分析肉和肉制品的攝入與前列腺癌發病率的相關性時發現，增加肉和肉制品的攝入能提高前列腺癌的發病風險[8]。在我國，LI Mei Ling等人同樣采用病例—對照研究發現紅肉的消耗量是前列腺癌的高危因素[9]。

（四）與其他腫瘤的相關性

膳食因素還會影響其他多種腫瘤的發生。每天攝入超過43克（或300克/周）紅肉的男性人群胃癌和甲狀腺癌發病風險顯著升高。紅肉的高攝入量能顯著提高口腔癌、鼻咽癌、胰腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌的發病風險。美國NIH-AARP研究發現，攝入較多的紅肉和加工后的肉類能中度增加全因死亡率、癌癥和心血管死亡率的風險。

二、肉和肉制品中潛在的致癌因素風險

（一）加工方式

研究已證實，多環芳烴化合物（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs）和雜環胺類化合物（heterocyclicamine，HCAs）具有較強的致癌性。肉類食物高溫烹調加工時，脂肪組織會發生熱解，進而產生大量的PAHs。另外，肉類食物在烘烤或熏制時，直接接觸不完全燃燒的煤、柴油、汽油時會受到大量PAHs的污染。HCAs主要由在高溫烹調過程中肉食中的肌酸或肌酐、氨基酸和糖類反應形成，加熱溫度越高、時間越長、水分含量越少，產生的HCAs越多。1993年國際癌癥研究機構發表聲明，動物實驗顯示兩種HCAs MeIQx和PhIP均具有致癌性。NIH-AARP通過前瞻性研究觀察肉類食品中PAHs和HCAs與腫瘤發生的相關性，結果顯示，MeIQx和DiMeIQx與結直腸癌、肺癌和胰腺癌呈正相關性。從肉和肉制品中攝入大量的B（a）p顯著提高腎癌和前列腺癌的發病風險。

（二）N-亞硝基化合物

硝酸鹽、亞硝酸鹽和胺類在人類生活環境中廣泛存在，在適宜的條件下，它們可以通過化學和生物學途徑合成N-亞硝基化合物。N-亞硝基化合物（NOC）具有較強的致癌性，可使多種動物的多種器官組織產生腫瘤，一次大劑量或多次少量長期攝入均可致癌。肉類食品中含有豐富的蛋白質、脂肪和少量的胺類物質。在其腌制、烘焙等加工處理過程中，尤其是在油煎、油炸等烹調過程中可以產生較多的胺類化合物。這些胺類化合物能與亞硝酸鹽反應產生NOC。每天攝入大量紅肉（420克）的男性的NOC水平顯著高于攝入少量紅肉（60克）的男性。人群流行病學調查顯示，硝酸鹽和亞硝酸鹽的攝入量與結直腸腺瘤、結直腸癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、甲狀腺癌（男性）、晚期前列腺癌、卵巢癌，以及慢性肝臟疾病的死亡率呈正相關。

（三）血紅素鐵

紅肉是血紅素鐵豐富的來源。血紅素鐵也是人體合成內源性NOC的催化劑。目前常用血紅素鐵的攝入量來評估肉類食品的消耗量。在NIH-AARP研究中顯示，血紅素鐵的攝入量增加能顯著提高包括肺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發病風險。

（四）脂肪

脂肪是人體必不可少的營養素之一，但是攝入過多卻又對人體有害。高脂會增加膽汁酸鹽的分泌和排泄量，使結腸內膽汁酸鹽濃度升高。在大腸桿菌作用下，膽汁酸鹽在其代謝與分解過程中可生成某些致癌活性物質，增加膽汁酸鹽的潛在致癌性。同時，高動物脂肪飲食中所含的過量膽固醇可改變組織細胞的微環境，使腸道黏膜上皮增生，甚至誘發異型性改變，成為結腸癌的發病基礎。此外，高脂肪飲食還可引起腸壁β-葡萄糖苷酸酶活性增強，促使具有潛在致癌活性的物質水解和游離加速，進一步加大致癌危險。

三、肉和肉制品致癌的分子機制

（一）基因表達的差異

Pellatt AJ等通過生物信息學方法分析顯示，長期攝入肉類食物可引起結腸癌組織中68中基因的異常表達，這些基因主要參與維持細胞功能和細胞內穩態、細胞的運動、機體的損傷修復及腫瘤細胞的形態等[10]。紅肉高攝入能顯著下調腫瘤抑制基因p53、細胞外基質、細胞粘附和鈣結合蛋白相關基因的表達；肉類食品所引起THY1、NCL、COL4A2和KRT1的異常表達顯著提高細胞的轉移能力；紅肉能抑制Wnt信號通路抑制因子TMEM132B和NKD1的表達，進而激活致癌性信號通路Wnt/β-catenin的活性。

（二）氧化應激

動物實驗顯示，紅肉中的血紅素通過調節Nf2信號通路的異常表達，提高機體的氧化應激水平，增強小鼠結腸細胞的細胞毒性，促進細胞的代償性增殖。亞硝酸鹽處理后的肉制品在加熱食用后會引起體內氧化應激相關因子的顯著增加，4-羥基壬烯醛濃度提高，進而導致體內產生大量NOC-DNA加和產物。

（三）炎癥反應

研究證實，約20%的惡性腫瘤由炎癥誘發或促進。炎性細胞能刺激生長因子產生，其中血管內皮因子能促進新生血管生成，從而為腫瘤組織供給營養。提高紅肉的攝入量能增加體內炎癥相關基因MUC17和IL22RA1的表達。攝入紅肉后，機體會產生一種唾液酸-紅肉羥乙酰神經氨酸（Neu5Gc），可能與癌癥的發生有關。當這種非人類唾液酸在體內產生時，特異性的抗體能將有Neu5Gc表達的聚糖識別并發生抗原抗體反應。這種持續的抗原抗體反應會刺激形成慢性炎癥反應，從而促進與飲食相關的癌癥的發生。

四、總論

肉和肉制品含有豐富的蛋白質、脂肪、微量元素等人體健康必需的物質，而且口感香、鮮，是人們餐桌傳統必備的美食。然肉類食品在加工生產過程中會含有包括PAHs、HCAs在內的大量有害物質，過量食用會提高人體的氧化應激水平，產生炎癥反應，引起基因的異常表達，最終導致多種癌癥的發生。盡管目前部分學者通過病例對照研究和前瞻性研究發現肉類食品的過量攝入與某些腫瘤存在正相關性，但在分析時仍需要考慮吸煙、環境暴露等多種有害因素的交互效應。另外，肉類食品致癌的分子機制研究還需要進一步的完善。

參考文獻：

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Investigation on the Correlation between Meat and Processed Meat and Cancer

XIA Dan-qiao1，HU Ke2，ZHANG Hui1，LI Yang1，LI Xiao-ting1

（1. School of Public Health，Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu 211166，China

2. The First Clinical Medical College，Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu 211166，China）

Abstract：Nowadays，people take more attention focus on the association between the meat and meat products with cancer. Recent data has shown that during the production process，many harmful substances present in meat and processed meat，including N- nitroso compounds，polycyclic aromatic hydrocarbons and heterocyclic amines. Higher intake of meat and processed meat would improve the level of oxidative stress in the human body，cause inflammation，gene abnormal expression，eventually lead to the occurrence of many types of cancer.

Key words：meat；processed meat；risk of cancer