2-（3-（二甲氨基）丙基）-6-（（2-硝基苯基）氨基）-1H-苯并[de]異喹啉-1，3（2H）- 二酮的合成

王盼攀（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

0 前言

萘二甲酰亞胺衍生物作為熒光探針[1]、熒光傳染器[2]、抗腫瘤藥物[3-6]被廣泛研究。Amonafide，elinafide和bisnafide是三個相對成功的萘二甲酰亞胺衍生物，在臨床試驗中作為具有潛力進入不同階段的藥物抗癌劑。 萘甲酰亞胺優于大多數抗腫瘤藥物，且并未受多重耐藥性的影響。 但是，由于其劑量限制性毒性，迄今沒有萘二甲酰亞胺衍生物進入抗腫瘤市場。 因此，對萘酰亞胺進行更多的研究是有意義和有價值的。

一種提高萘二甲酰亞胺細胞毒性的方法是將一個或多個芳香環與萘核融合。Sami等人在1993年首先研究了一系列由蒽合成的化合物[7]，相比amonafide，它顯示出明顯改善的效力，如代表化合物azonafide和ethonafide[8]。 從那以后，很多團體都投入到這個修飾工作中，使用不同的芳香雜環到修飾萘酰亞胺；這樣的獲得的化合物可以改善抗癌活性和或降低副作用[9-14]。

我們實驗室基于上述的文獻設計了一個新型萘二甲酰亞胺衍生物，先以4-溴-1，8-萘酐和二甲基氨基丙胺為原料經酰化反應合成中間體，再與鄰硝基苯胺進行Buchwald-Hartwig偶聯反應，最后經過優化反應條件后，以較高收率合成了化合物。該合成路線具有原料廉價易得、操作簡單、催化劑和溶劑低毒環保等特點，具有潛在的工業化應用前景，開辟了一條綠色合成萘二甲酰亞胺衍生物的新途徑。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

主要儀器：ZF-1型三用紫外線分析儀 （上海金鵬分析儀器有限公司）；XT-5A精密熔點測定儀 （上海濟成分析儀器有限公司）；Bruker Model AvanceⅢ（500 M）核磁共振儀（TMS為內標，氘代氯仿為溶劑 ）；Varian 1200質譜分析儀；柱層析200～300目硅膠（山東青島碩遠化工有限公司）。

主要試劑：溶劑經過標準化無水處理；試劑為市售分析純商品試劑。

1.2 化合物的合成

1.2.1 4-溴-N-（N'，N'-二甲基） 氨基丙甲基-1，8-萘二甲酰亞胺的合成

在氮氣保護條件下，將 3.5 g（12.6 mmol）4-溴-1，8-萘二甲酸酐溶于乙醇（300 mL）中并加熱回流。 然后將1.7 mL的3-二甲基氨基丙胺（13.3 mmol）滴加到混合物中。 所得混合物在攪拌下回流1 h。溶液變清后停止反應。冷卻至室溫后，向反應混合物中加水，使粗產物沉淀。真空過濾收集沉淀，分別用水和乙醇洗滌三次，最后真空干燥 （產率89%），mp：99.5℃ ～100.1℃（lit.99.4℃～100.8℃ ）。1.2.2 2-（3-（二甲氨基）丙基）-6-（（2-硝基苯基）氨基）-1H-苯并[de]異喹啉-1，3（2H） - 二酮的合成

在氮氣保護條件下，向配有溫度計和回流冷凝管的25 mL三口圓底燒瓶中依次加入中間體1.0 mmol，鄰硝基苯胺1.2 mmol，三 （二亞芐-BASE 丙酮）二鈀（0） 0.1 mmol，4，5-雙（二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽 0.1 mmol， 碳酸銫1.5 mmol，甲苯5 mL。 然后，在 100℃下將溶于鄰硝基苯胺1.2 mmol的5 mL甲苯溶液滴加到混合物中攪拌反應5 h，反應結束后，冷卻至室溫，用硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌一次，所得有機層再經無水硫酸鈉干燥、過濾，旋蒸濃縮后，獲得暗色稠狀液體。 最后，用 200～300目硅膠，以二氯甲烷為洗脫液對暗色稠狀液體進行柱色譜分離，得橙紅色固體0.312 g，收率為 76%.

結構表征數據：1H NMR （500 MHz，CDCl3）δ（ppm）：10.12（s，1H）， 8.68（dd， J=1.1 Hz，J=7.3 Hz， 1H），8.58（d，J=8.1 Hz，1H）， 8.46 （dd， J=1.2 Hz，J=8.5 Hz，1H），8.32 （dd， J=1.6 Hz， J=8.5 Hz，1H），7.85 ～7.78 （m，2H），7.56 ～7.52 （m，1H），7.46（dd，J=1.3 Hz，J=8.6 Hz， 1H，），7.05～7.03（m， 1H），4.30（t， J=7.1Hz， 2H），2.85（t， J=7.7 Hz，2H），2.58（s，6H），2.19～2.13（m，2H）.MSESI：m/z 419.1 （M+H）+

2 結果與討論

在 2-（3-（二甲氨基）丙基）-6-（（2-硝基苯基）氨基）-1H-苯并[de]異喹啉-1，3（2H） - 二酮的合成中，原料配比、堿、溶劑、溫度和時間對反應的影響比較大。

因此，從原料配比、堿、溶劑、反應溫度和時間等方面對反應條件進行優化，探究2-（3-（二甲氨基）丙基）-6-（（2-硝基苯基）氨基）-1H-苯并[de]異喹啉-1，3（2H）-二酮的最佳合成條件。

2.1 原料配比

為了得到適宜的原料配比，本文 在100℃溫度，0.1 mmol三 （二亞芐-BASE丙酮） 二鈀（0），0.1 mmol 4，5-雙 （二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，1.5 mmol碳酸銫，10 m L甲苯的條件下，反應5 h，考察不同的原料配比（4-溴-N-（N'，N'-二甲基）氨基丙甲基-1，8-萘二甲酰亞胺：鄰硝基苯胺）對反應的影響，結果如表1所示。

表1 原料配比對化合物收率的影響Table 1 Effect of raw material ratio on the yield of the compound

表 1的實驗結果表明： 當 n（4-溴-N-（N'，N'-二甲基）氨基丙甲基-1，8-萘二甲酰亞胺）：n（鄰硝基苯胺）大于 1.2時，收率隨著原料配比的增大而減小。 考慮原料的消耗，本文以 n（4-溴-N-（N'，N'-二甲基）氨基丙甲基-1，8-萘二甲酰亞胺）：n（鄰硝基苯胺）=1.2作為適宜的原料配比。

2.2 堿

堿催化劑選擇和堿催化劑投料對反應收率有較大影響：在100℃，1.0 mmol中間體，1.2 mmol鄰硝基苯胺，0.1 mmol三（二亞芐-BASE丙酮） 二鈀 （0），0.1 mmol 4，5-雙 （二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，10 mL甲苯的條件下，反應5 h，考察不同的堿以及改變堿的用量對反應的影響，結果如表2所示。

表2的實驗結果表明：相比較于碳酸鉀、碳酸鈉，以加入碳酸銫效果最佳。所以，選擇加入1.5當量碳酸銫為進一步的反應優化條件。

表2 堿對化合物收率的影響Table 2 Effect of different base on the yield of the compound

2.3 溶劑的種類

不同的溶劑對反應也會有不同的影響，在100℃溫度，1.0 mmol中間體，1.2 mmol鄰硝基苯胺，0.1 mmol三（二亞芐-BASE 丙酮）二鈀（0），0.1 mmol 4，5-雙 （二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，1.5 mmol碳酸銫的條件下，反應5 h，考察反應溶劑對收率的影響，結果如表3所示。

表3 溶劑對化合物收率的影響Table3 Effectofsolventsontheyieldofthecompound

表3的實驗結果表明：該反應在 甲苯中具有較高收率，因此以下的條件優化采用甲苯為反應溶劑。

2.4 反應溫度

反應溫度對化合物收率有重大影響。在1.0 mmol中間體，1.2 mmol鄰硝基苯胺，0.1 mmol三（二亞芐-BASE 丙酮）二鈀（0），0.1 mmol 4，5-雙（二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，1.5 mmol碳酸銫，10 mL甲苯的條件下，反應5 h，考察反應溫度對收率的影響，結果如表4所示。

表4的實驗結果表明，當溫度＜100℃時，隨著溫度的上升選擇性上升，當溫度達到 100℃時，選擇性為76%；隨著溫度的繼續提高 ，選擇性稍有下降 。綜合考慮，本文以100℃作為適宜的反應溫度。

表4 反應溫度化合物收率的影響Table 4 Effect of reaction temperature on the yield of the compound

2.5 反應時間

在100℃溫度，1.0 mmol中間體，1.2 mmol鄰硝基苯胺，0.1 mmol三（二亞芐-BASE丙酮）二鈀（0），0.1 mmol 4，5-雙（二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽，1.5 mmol碳酸銫，10 mL甲苯的條件下，考察反應時間對收率的影響，結果如表5所示。

圖5反應時間化合物收率的影響Table 5 Effect of reaction time on the yield of the compound

表5的實驗結果表明，當反應時間達到5 h時，反應收率開始下降。原因是當主反應達到平衡后，開始向副產物方向進行。 綜合考慮，選擇反應時間為5 h為宜。

3 結論與展望

本文以4-溴-1，8-萘酐和3-二甲基氨基丙胺為原料經酰化反應合成中間體，再與鄰硝基苯胺進行Buchwald-Hartwig偶聯反應得到目標化合物。本方法具有簡單、經濟、低毒環保等特點，具有潛在的工業化應用前景。

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