合并乙肝病毒感染對彌漫大B細胞淋巴瘤患者細胞免疫功能的影響

施倫波，趙 燕，韓世偉，孫密芬，饒愛華

(寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院 血液科，浙江 寧波315500)

彌漫大B型細胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL)是一種較為常見的淋巴瘤病理類型，DLBCL患者中存在較高的乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染率[1-2]。對于合并HBsAg陽性的DLBCL患者，盡管在接受化療治療后其短期預(yù)后同HBsAg陰性患者并無明顯差異，但此類患者長期預(yù)后多較差。相關(guān)研究證實，HBsAg陽性患者中存在不同程度的細胞免疫功能削弱現(xiàn)象，表現(xiàn)為CD4+、CD4+/CD8+水平下降[3-4]；但對于合并HBsAg陽性的DLBCL患者，在化療過程中是否同樣存在細胞免疫功能下降表現(xiàn)目前臨床仍存在一定爭議。本研究以近年來本院所收治DLBCL患者為觀察對象，探討合并HBsAg陽性對此類患者化療預(yù)后的影響，為改善患者預(yù)后提供建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年8月—2016年7月本院所收治DLBCL患者296例，均符合WHO淋巴造血腫瘤診斷標準中DLBCL相關(guān)診斷標準[5]，且經(jīng)由病理檢查得到確診；其中HBsAg陽性60例。入選標準：①年齡在16歲以上，首次接受治療；②采用CHOP方案(潑尼松+長春地辛+表柔比星+環(huán)磷酰胺)或R-CHOP方案(利妥昔單抗+CHOP方案)進行治療；排除合并HIV感染或HCV感染者、合并原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤者。陽性組男38例、女22例，年齡43～75歲、平均58.5±7.1歲，病灶位于淋巴結(jié)19例、結(jié)外41例，Ann-Arbor分期：I、II期18例、III、IV期42例，根據(jù)國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分：低危22例，低中危11例，高中危16例，高危13例；陰性組男139例、女97例，年齡42～73歲、平均56.8±8.4歲，病灶位于淋巴結(jié)34例，結(jié)外182例，Ann-Arbor分期：I、II期90例，III、IV期146例，IPI評估顯示低危87例，低中危34例，高中危59例，高危56例；2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療 在治療開始前，采用PET-Ct或CT掃描觀察病灶范圍、直徑、累及情況，記錄病灶位置、病灶數(shù)目，并通過病理活檢和骨髓穿刺片對骨髓累及情況進行觀察。患者采用CHOP樣方案或R-CHOP樣方案進行治療，CHOP方案：第1d，環(huán)磷酰胺750mg/m2，靜脈滴注；長春地辛2.8mg/m2，靜脈滴注，最大劑量為4mg/m2；表柔比星70mg/m2，靜脈滴注；第1～5d，潑尼松70mg/m2口服，21d為1個療程。采用R-CHOP方案治療者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗(第1～2d，375mg/m2，靜脈滴注)。

1.3 免疫功能測定 采用四色流式分析發(fā)，試劑盒選取BD公司MultiTEST IMK Kit。抽取患者清晨空腹血樣2mL，采用四色抗體對其進行標記，并在FACS Calibur流式細胞儀中進行檢測，觀察并記錄CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+。分別于患者化療前、化療后3個月、6個月、12個月時對其細胞免疫功能進行測定，多次測定取平均值作為最終結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學方法 選取統(tǒng)計學軟件SPSS18.0對數(shù)據(jù)進行處理；計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者CD3+水平變化 在化療后3個月，陽性組患者CD3+水平較化療前和陰性組均出現(xiàn)顯著下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在化療后6個月、12個月時，兩組患者CD3+水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療不同時期患者的CD3+水平變化

注：*與本組治療前比較，P<0.05。

2.2 患者CD4+、CD8+、CD4+/Cd8+水平變化 在化療后3個月時，陽性組患者CD4+水平明顯低于陰性組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。化療期間，CD4+/CD8+水平呈持續(xù)下降趨勢，化療后3個月、6個月、12個月時均顯著低于陰性組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療不同時期患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平變化情況

注：a與陰性組同類指標比較，P<0.05。

3 討論

近年來，我國淋巴瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中約50%～60%為DLBCL。同其他惡性腫瘤相比，DLBCL患者HBV感染風險明顯上升[6-7]。Wei Z等[8]研究證實，在采用聯(lián)合免疫化療方案治療合并HBsAg陽性的DLBCL患者時，此類患者盡管可取得同HBsAg陰性患者相當?shù)木徑饴剩溟L期預(yù)后較差。隨著近年來臨床研究的逐漸深入以及細胞免疫功能學在腫瘤治療中的應(yīng)用和發(fā)展，有報道指出，HBV慢性感染可對患者細胞免疫功能造成抑制，可能是造成HBsAg陽性DLBCL患者化療遠期預(yù)后較差的原因，但對于其具體作用機制尚無明確結(jié)論[9-10]。近十年來，CHOP方案、R-CHOP方案已逐漸程度DLBCL初治首選聯(lián)合化療方案；但在合并HBV感染的DLBCL患者中，部分HBsAg陽性患者同其他患者相比表現(xiàn)出更高的腫瘤復發(fā)率[11-12]。

既往研究證實，慢性HBV感染患者同正常人相比普遍表現(xiàn)出不同程度的CD4+、CD4+/CD8+下降。HBV感染作為最為常見的淋巴瘤并發(fā)癥，在DLBCL患者中十分常見。Dave S等[13]研究指出，HBV感染對于DLBCL患者預(yù)后的影響主要包括：①HBV感染造成患者在腫瘤發(fā)病初始即存在腫瘤特征差異，如腫瘤惡化程度更高等；②HBV感染造成患者在化療期間或化療后出現(xiàn)免疫功能抑制，在治療結(jié)束后殘存腫瘤細胞復發(fā)。Xie W等[14]研究指出，HBsAg陽性DLBCL患者較HBsAg陰性DLBCL患者其IPI評分普遍存在下降趨勢，且總生存期明顯縮短，特別是對于HBV-DNA負荷水平在103copies/mL以上者其預(yù)后差異同HBsAg陰性者相比更為明顯。本研究中，296例DLBCL患者中HBsAg陽性與陰性患者在化療前其細胞免疫功能指標水平相當，表明合并HBV感染并未對淋巴瘤患者腫瘤特性造成直接影響；但在化療開始后，HBsAg陽性DLBCL患者CD4+細胞計數(shù)開始逐漸下降，陰性患者則并無明顯變化，在化療后3個月二者存在顯著差異；同時，前者CD4+/CD8+水平在化療期間均明顯低于后者。表明合并HBV感染可造成DLBCL患者在化療過程中表現(xiàn)出細胞免疫抑制，可能是導致此類患者長期預(yù)后較差的主要原因。

綜上所述，合并HBV感染易造成DLBCL患者在化療過程中出現(xiàn)細胞免疫功能下降，對聯(lián)合免疫化療效果造成不良影響，可能是引起患者長期預(yù)后惡化的主要原因。本次研究由于條件所限并未對合并HBV感染DLBCL患者治療方案的改進進行探討，比如采用細胞免疫功能增強藥物聯(lián)合化療方案，建議在今后研究中進一步深入研究，以期為此類患者遠期預(yù)后的改善提供可靠建議。

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