吉西他濱聯合順鉑對晚期非小細胞肺癌患者生存質量、預后及血清CYFRA21-1、IGF-1水平的影響

譚興平 劉娜娜 付 愚 蔣義成 潘 放 魏武杰 韓 燕 文 超

(重慶市合川區人民醫院腫瘤科，重慶 401520)

肺癌在全球范圍內都有較高的發病率和病死率，其中84.3%以上的患者屬非小細胞肺癌(NSCLC)，大多數患者在確診時都已發展到病理晚期，治療難度較大〔1〕。故目前臨床治療主要采用放化療的措施來延長患者的生存期、提高患者的生存質量。順鉑是一種治療多種癌癥的經典藥物，通過抑制癌細胞的DNA復制來發揮抗腫瘤的作用，單獨應用治療NSCLC的有效率僅為39.6%左右〔2〕。吉西他濱是一種人工合成的新型嘧啶類核苷酸藥物，對癌細胞的DNA具有明顯的破壞作用〔3〕。血清細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和胰島素樣生長因子(IGF)-1是常見的用于評價NSCLC療效及預后的血清學指標。本研究主要探討吉西他濱聯合順鉑對晚期NSCLC患者生存質量、預后及血清CYFRA21-1、IGF-1水平的影響，為NSCLC的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年7月至2016年7月合川區人民醫院收治的80例晚期NSCLC患者作為研究對象。病例納入標準：(1)通過影像學檢查與病理組織檢測確診為NSCLC；(2)TNM分期為：Ⅲb～Ⅳ期，卡氏功能評分(KPS)>60分〔4〕；(3)預計生存時間>3個月。病例排除標準：(1)合并有肝、腎等疾病患者；(2)合并有心腦疾病患者；(3)合并有精神類疾病患者；(4)有化療禁忌證患者。按照隨機數字表法將80例納入病例均分為對照組和治療組，每組40例。對照組男26例、女14例；年齡45～75歲，平均(60.38±7.14)歲；TNM分期：Ⅲb期27例、Ⅳ期13例；病理類型：腺癌21例、鱗癌15例、其他4例。治療組男25例、女15例；年齡45～77歲，平均(62.10±9.52)歲；TNM分期：Ⅲb期28例、Ⅳ期12例；病理類型：腺癌23例、鱗癌14例、其他3例。兩組性別、年齡、TNM分期及病理類型等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2治療方法 對照組單純給予吉西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20030104，規格0.2 g/支)治療，具體為：治療第1天、第8天給予吉西他濱，靜脈滴注，劑量1 000 mg/m2，分2次給藥，3 w為1個療程，連續治療4個療程。治療組給予吉西他濱聯合順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20040813，規格30 mg/支)治療，具體為：吉西他濱給藥方法同對照組；順鉑，第1天、第2天靜脈注射給藥，劑量75 mg/m2，3 w為1個療程，連續給予治療4個療程。兩組患者在治療期間均給予水化、利尿等常規輔助治療。

1.3臨床療效〔5〕兩組患者治療后1個月評價并比較近期療效。臨床療效主要分為4個等級：(1)完全緩解(CR)：臨床癥狀完全緩解，病灶完全消失，且持續時間在1個月以上；(2)部分緩解(PR)：臨床癥狀有所緩解，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少一半以上，且持續時間在1個月以上；(3)疾病穩定(SD)：臨床癥狀改善不明顯，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少一半以下，或增加不超過四分之一；(4)疾病進展(PD)：臨床癥狀加重，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積增大四分之一以上。總緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。治療后1年內對兩組患者進行隨訪，統計并比較生存率。

1.4觀察指標

1.4.1生存質量評價 應用生存質量測評量表(QOL)評分評價患者的生存質量改善情況。QOL評分量表共包括食欲、睡眠、疲勞、疼痛、功能狀況、精神狀態、情感狀況、不良反應、日常生活狀態、對家庭的態度、與醫生的關系、附加關注12項內容，每項5分，總分為60分，總評分越高表明患者的生存質量越好〔6〕。

1.4.2血清檢測指標 所有患者均在清晨8點空腹狀態下采集靜脈血5 ml，以離心半徑10 cm，3 000 r/min離心10 min，取上清液密封后放置于-20℃冰箱中待用。檢測并比較治療前后兩組CYFRA21-1、IGF-1在血清中的表達水平。血清CYFRA21-1、IGF-1水平均采用雙抗夾心酶聯免疫(ELISA)檢測試劑盒，所用試劑及檢測試劑盒均購自上海基免實業有限公司，所有操作均符合試劑盒說明書中的試驗規程與指南要求。

2 結 果

2.1兩組近期療效比較 治療組的總緩解率為47.50%(19/40)，明顯高于對照組的22.50%(9/40)，差異具有統計學意義(χ2=5.495，P=0.019)。見表1。

2.2兩組治療后1年內生存率比較 兩組在治療后隨訪1年，期間均無失訪病例，治療組1年內的生存率為45.00%(18/40)，明顯高于對照組的17.50%(7/40)，差異具有統計學意義(χ2=7.040，P=0.008)。

2.3兩組治療前后QOL評分比較 兩組治療前QOL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組QOL評分比治療前均明顯提高，且治療組QOL評分高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.4兩組治療前后血清CYFRA21-1、IGF-1水平比較 兩組治療前血清CYFRA21-1、IGF-1水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后血清CYFRA21-1、IGF-1水平均明顯降低，且治療組水平比對照組明顯偏低，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組近期療效比較〔n(%)，n=40〕

與對照組比較：1)P<0.05

表2 兩組治療前后QOL評分比較分)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05。下表同

表3 兩組治療前后血清CYFRA21-1、IGF-1水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

3 討 論

研究表明〔7〕，NSCLC的發生發展與遺傳、二手煙、環境等多種因素有關，臨床癥狀有發熱、胸悶、胸痛、咳嗽等。目前，晚期NSCLC的主要治療方案為以化療為主的綜合療法，尤其是以鉑類為主的兩種或三種藥物聯合化療〔8〕。順鉑是一種鉑類化療細胞毒性藥物，能夠通過與腫瘤細胞的DNA結合形成交叉鍵從而抑制細胞DNA的復制，單獨應用治療NSCLC的有效率約為39.6%，臨床大多將其與其他藥物聯合應用以提高對NSCLC的療效〔9〕。吉西他濱是一種與阿糖胞苷結構相似的核苷酸還原酶抑制劑，其在細胞內經核苷激酶的作用誘導轉化為活性的二、三磷酸核苷，通過抑制腫瘤細胞DNA合成從G1期轉化為S期的過程來促使腫瘤細胞的程序化凋亡，從而發揮抗腫瘤的作用〔10〕。

本研究結果顯示，吉西他濱聯合順鉑治療晚期NSCLC的臨床療效顯著。有文獻報道〔11〕，吉西他濱能夠提高順鉑與腫瘤細胞DNA結合的穩定性，還能夠抑制腫瘤細胞DNA在損傷后的自我修復作用，從而兩者聯用能夠加強對腫瘤細胞的殺滅作用。另外，吉西他濱與順鉑有協同作用，吉西他濱能夠抑制順鉑的耐藥性，從而誘導腫瘤細胞的死亡，提升抗腫瘤的作用〔12〕。兩組在治療后隨訪1年顯示，治療組患者1年內的生存率明顯高于對照組，提示吉西他濱聯合順鉑能夠有效提高患者的生存率，長期臨床療效較好。吉西他濱對腫瘤細胞具有直接的明顯破壞作用，抑制腫瘤細胞的自我修復，具有徹底殺滅作用，還能夠加強順鉑對腫瘤細胞的廣譜殺滅作用，兩者聯合對腫瘤細胞的增殖在較長的時間里均有一定的抑制作用。本研究結果還顯示，兩組患者治療后QOL評分相比治療前均明顯提高，治療組QOL評分高于對照組。提示吉西他濱聯合順鉑能夠明顯提高晚期NSCLC患者的生存質量。這可能是由于吉西他濱聯合順鉑的臨床療效顯著，兩者聯用不會增加對患者的肝、腎等臟器損傷，有利于提升患者的生存質量〔13〕。

另外，本研究結果顯示，兩組患者治療后血清CYFRA21-1、IGF-1水平均明顯降低，且治療組水平相比對照組明顯偏低。提示吉西他濱聯合順鉑能夠明顯降低晚期NSCLC患者的血清CYFRA21-1、IGF-1水平。CYFRA21-1是一種細胞角蛋白19的可溶性片段，在肺炎、肺結核、肺支氣管炎、肺癌等多種疾病中的血清水平明顯上升，其血清水平與腫瘤的發生發展有密切聯系〔14〕。IGF-1是一種臨床常見的多功能細胞增殖調控因子，通過腫瘤的自分泌和旁分泌產生，其血清水平可用于判斷肺癌的發生發展及預后〔15〕。

吉西他濱聯合順鉑可能能夠減少腫瘤標記蛋白的合成，還能夠促進胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP3)和IGF-1的競爭性結合，而IGFBP3可通過IGF-1依賴及非IGF-1依賴方式來抑制多種腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤凋亡，從而發揮抑制腫瘤細胞增殖的作用〔16〕。

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