血藥濃度檢測下不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病CF解救的臨床研究

魏會平 廖寧（通訊作者）

（1湖北省婦幼保健院急診科 湖北 武漢 430070）

（2廣西醫科大學第一附屬醫院兒三科 廣西 南寧 530021）

隨著診斷、分型水平的提高和治療方案的改進，在過去 30年中，急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）的無病生存及治愈率有了很大的提高[1]，但由于血-腦屏障的“保護”作用使得多數藥物不能在腦脊液中達到有效濃度，因此中樞神經系統常成為白血病細胞的庇護所，成為最終導致白血病髓外復發的部位[2]。大劑量甲氨蝶呤（highdose methotrexate,HD-MTX）加甲酰四氫葉酸鈣（calcium folinate，CF）解救療法聯合鞘內注射化療藥物是目前預防中樞神經系統白血病（CNSL）的主要方法。本文對兒童ALL低危和中、高危組使用不同劑量MTX化療達安全血藥濃度時CF解救的次數、用量進行統計研究。

1.臨床資料

1.1 病例一般資料

近年于廣西醫科大學第一附屬醫院兒科血液病區住院治療的ALL患兒99例共356例次，男62例，女37例。ALL的診斷及危險度符合標準診斷[1，3]，其中低危39例、中危35例、高危25例。

1.2 HD-MTX化療MTX血漿濃度檢測及CF解救劑量

ALL低危組MTX劑量3g/m2共122例次，中、高危組MTX劑量5g/m2共234例次。MTX總量的1/6量（不超過0.5g/次）作為突擊量在30分鐘內快速靜脈滴入，余量于23.5小時內均勻滴入，開始滴注MTX36～42小時實行CF解救，劑量為15mg/m2，首劑加倍，每6小時一次。開始滴注MTX48小時測定血藥濃度，每24小時一次，直至MTX血藥濃度＜0.1umol/L。72小時MTX血藥濃度在1～2umol/L時，CF劑量調整為30mg/m2；MTX血藥濃度在2～3umol/L時，CF劑量調整為45mg/m2；MTX血藥濃度在3～4umol/L時，CF劑量調整為60mg/m2；MTX血藥濃度在4～5umol/L時，CF劑量調整為75mg/m2；MTX血藥濃度＞5umol/L時，CF劑量調整為MTX血藥濃度（umol/L）×體重（kg）。

1.3 數據處理

采用SPSS13.0統計分析軟件進行數據處理。3g/m2、5g/m2兩種MTX治療劑量其血藥濃度＜0.1umol/L時CF的解救次數及用量比較采用χ2檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩種不同劑量MTX化療達安全血藥濃度時CF解救次數

低危和中、高危組分別使用3g/m2及5g/m2MTX化療達安全血藥濃度時CF解救6次、10次、≥14次三組例次統計詳見表1，兩種劑量下CF解救三組例次率比較均無統計學差異。兩種劑量組均有超過1/3總例次CF應用6次即可完成解救，CF應用≤10次完成解救的超過2/3總例次。

表1 MTX劑量3g/m2及5g/m2兩組MTX血藥濃度＜0.1umol/L時CF的解救次數

2.2 兩種不同劑量MTX化療達安全血藥濃度時CF解救劑量

低危和中、高危組分別使用3g/m2及5g/m2MTX化療達安全血藥濃度時CF解救劑量分為占MTX總量2～3%、＜10%、＞10%三組，統計例次及比率詳見表2，兩種不同HD-MTX化療CF解救劑量三組比較均無統計學差異。

表2 MTX劑量3g/m2及5g/m2兩組MTX血藥濃度＜0.1umol/L時CF的解救劑量

3.討論

HD-MTX療法是清除ALL緩解后殘留在體內的微小病灶，防治髓外白血病，提高ALL長期無病生存率（event-free survival,EFS）的重要手段。MTX化療個體間及個體內存在較大的藥動學差異，關于HD-MTX和CF在兒童淋巴細胞白血病治療中的地位和最佳方案尚存在爭議[4]。CF解救應遵循的原則是既能將MTX的不良反應降到最低限度，又不至于對腫瘤細胞產生過多解救而影響化療效果，此外還要考慮到與長期生存的關系[5]。CF解救至血漿MTX濃度＜0.1umol/L（無毒性濃度）[3]，既往認為解救次數一般6～8次，解救劑量不應超過MTX總量的10%，最理想的在2%～3%。本研究中3g/m2及5g/m2兩種MTX化療劑量下達安全血藥濃度時CF解救6次、10次、≥14次三組例次率比較均無統計學差異，提示CF解救次數與MTX劑量無關。解救至MTX血藥濃度＜0.1umol/L，3g/m2MTX劑量組需CF解救6～10次的為總例次的67.21%，5g/m2組為總例次的68.35%，顯示我院采用HD-MTX+CF方案化療患兒2/3的療程中CF解救6～10次即可達MTX無毒性濃度。CF解救劑量分為占MTX總量2～3%、＜10%、＞10%三組，兩種不同HD-MTX化療CF解救劑量三組比較均無統計學差異，提示CF解救劑量與MTX化療劑量無關。3g/m2MTX組CF解救劑量不超過MTX總量10%的占總例次2/3，5g/m2MTX組占總例次3/4。部分例次CF解救劑量超過MTX總量10%，考慮與化療前一天未予半量水化堿化、化療過程中水化堿化量不足、CF首劑無加倍、患兒的個體差異等因素有關，但繼續解救過程中未發現嚴重毒副反應發生。但既往有研究認為，ALL患兒HD-MTX化療后，首劑CF用量15mg/m2較30mg/m2更合理更具臨床意義[6]。本研究中僅有近1/5（3g/m2MTX劑量組）～1/4（5g/m2MTX劑量組）例次完成解救時CF劑量占MTX總量2～3%，考慮CF理想解救劑量是否尚待進一步臨床研究。有研究認為，血漿MTX濃度在0.25umol/L附近時停止CF解救亦是安全的[7]。另有研究認為，中危ALL患兒MTX化療中，小劑量CF（1.5%）解救與常規劑量（3.5%）解救不良反應比較差異無統計學意義[8]。是否可通過提高解救所達到的血漿MTX濃度標準，以減少CF的解救次數及用量，避免過多解救而影響化療效果，有待進一步研究。

【參考文獻】

[1]中華醫學會兒科學分會血液學組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂草案）[J].中華兒科雜志 ,2014,52(9)：641-644.

[2]黃紹良，陳純，周敦化，等.實用小兒血液病學.人民衛生出版社2014年第一版：251-257.

[3]中華醫學會兒科學分會血液學組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第三次修訂草案）[J].中華兒科雜志 ,2006,44(5)：392-395.

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[7]孟巖，梁筱靈，憲瑩，等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的安全性與療效分析[J].兒科藥學雜志,2010,16(5)：7-11.

[8]張香麗,薛靖.小劑量CF解救ALL患兒HD-MTX化療的毒副作用觀察[J].中國繼續醫學教育,2015,7(29)：183-184.