Ki67在乳腺癌中的表達(dá)水平及其對新輔助化療患者預(yù)后的評估價值

鄧?yán)钊?高元喜 鄧艷芳

乳腺癌患者的綜合治療將新輔助化療納入其中并占有重要地位，除了可以讓乳腺癌降期外，還是良好的體內(nèi)藥敏試驗，有助于提高保乳率與手術(shù)成功率，特別是具有適應(yīng)證的患者從新輔助化療獲益得到一致認(rèn)同[1]。現(xiàn)階段對于新輔助化療評估的生物學(xué)指標(biāo)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而臨床上對于新輔助化療的預(yù)測評估價值也備受關(guān)注。增殖細(xì)胞核抗原Ki67是1種和細(xì)胞周期密切相關(guān)的蛋白質(zhì)，有文獻(xiàn)指出其指標(biāo)變化能有效地預(yù)測乳腺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況[2]。本次研究結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，并對5年內(nèi)到我院行乳腺癌新輔助化療的120例患者進(jìn)行了回顧性分析，包括患者的臨床病理指標(biāo)、Ki67的表達(dá)對預(yù)后的評估價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

調(diào)取5年內(nèi)到我院行乳腺癌新輔助化療的120例患者的臨床資料，并對其進(jìn)行回顧性分析。患者年齡28～66歲，平均(46.3±4.4)歲；絕經(jīng)前婦女57例，絕經(jīng)后婦女63例；TNM分期：Ⅱ期45例，Ⅲ期75例；經(jīng)WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)：浸潤性導(dǎo)管癌114例，低分化腺癌3例，黏液腺癌合并小管癌3例。所有患者均經(jīng)穿刺診斷為乳腺癌，且無放化療病史。入院后患者行常規(guī)乳腺、胸部影像學(xué)檢查，肝腎功能檢查，生化檢查，針對TNM分期晚的患者行全身骨掃描檢查以排除發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的可能性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，且告知患者及家屬，并簽署知情同意書。

1.2 新輔助化療方法

本次使用的新輔助化療采用的方案包括TP、CEF、TEC方案，其中TP 24例、CEF 27例、TEC 69例。TP方案：75 mg/m2多西他賽(T)+400 mg/m2卡鉑(P)；CEF方案：600 mg/m2環(huán)磷酰胺(CTX)+70 mg/m2表柔比星(EPI)+500 mg/m25-氟尿嘧啶(5-FU)；TEC方案：75 mg/m2多西他賽(T)+70 mg/m2表柔比星(EPI)+600 mg/m2環(huán)磷酰胺(CTX)。持續(xù)治療3周為1個療程。

對比患者新輔助化療前后的Ki-67表達(dá)情況，若化療后相比化療前指標(biāo)降低則納入降低組，若化療后相比化療前指標(biāo)升高或無變化則納入未降低組。

1.3 Ki-67判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國2007年的ASCO/CAP評分系統(tǒng)對Ki67標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[3]，Ki67屬于核表達(dá)，其陽性標(biāo)志為細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒。采用視覺分級系統(tǒng)對Ki67的表達(dá)進(jìn)行量化區(qū)分，采用百分比計算Ki-67表達(dá)的染色細(xì)胞，具體如下[4]：Ki67(-)為細(xì)胞核無棕黃色染色體出現(xiàn)，或染色陽性細(xì)胞數(shù)量在10%以下；Ki67(+)為染色陽性細(xì)胞數(shù)量在10%～25%；Ki67(++)為染色陽性細(xì)胞數(shù)量在25%～50%；Ki67(+++)為染色陽性細(xì)胞數(shù)量在50%以上。乳腺癌患者行分子分型時Ki67的染色陽性細(xì)胞數(shù)量若超過14%及以上則判定為陽性，若在14%以下則判定為陰性[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療病理有效率與病理生物學(xué)因素的關(guān)系

新輔助化療病理有效率為75.0%(90/120)。乳腺癌患者的化療病理有效率與月經(jīng)狀態(tài)、病理組織學(xué)類型、雌激素受體狀態(tài)無關(guān)(P>0.05)，與原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)(P<0.01)，見表1。

表1 新輔助化療病理有效率與病理生物學(xué)因素的關(guān)系(例，%)

2.2 新輔助化療前后Ki67表達(dá)的變化

新輔助化療后患者的 Ki67陽性表達(dá)率為45.0%(54/120)，與化療前的82.5%(99/120)相比，顯著降低(χ2=36.36，P=0.00)。

2.3 新輔助化療病理有效率和Ki67表達(dá)之間的關(guān)系

化療前Ki67高表達(dá)組經(jīng)新輔助化療后有效率顯著高于Ki67低表達(dá)組，Ki67表達(dá)化療前后明顯下降組的病理有效率明顯高于輕度下降組病理有效率，見表2。

表2 新輔助化療病理有效率和Ki67表達(dá)之間的關(guān)系(例，%)

3 討論

隨著惡性腫瘤發(fā)病率的不斷升高，惡性腫瘤的治療也從單一模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變，現(xiàn)階段對于惡性腫瘤的治療主要是綜合治療，包括局部治療和全身治療。既往對乳腺癌患者的治療僅僅局限于外科手術(shù)，現(xiàn)階段還加入了個體化、多樣化、全面化的治療手段，特別是化療已經(jīng)成為了主要的治療方式，且不可取代[6]。腫瘤組織對化療藥物的耐藥性和敏感性都是影響乳腺癌患者新輔助化療療效的重要因素，所以對患者用藥過程中化療的效果和生物學(xué)因子的相關(guān)性進(jìn)行研究，并選擇適宜的、有效的化療藥物，對患者的預(yù)后起著重要的作用及意義，同時還能從一定程度上判定及預(yù)測患者的預(yù)后，讓患者的治療效果最優(yōu)化，是現(xiàn)階段醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重點與熱點。新輔助化療對乳腺癌患者來說不僅能降低患者的癌癥分期，同時可以將已經(jīng)轉(zhuǎn)移的微小病灶消除，縮小手術(shù)的范圍，提高患者的保乳率、生存率及改善預(yù)后情況[7]。新輔助化療是評價乳腺癌患者治療效果的理想模式[8]，同時還能監(jiān)控化療藥物對腫瘤細(xì)胞的敏感性。有報道指出[9]，采用新輔助化療后患者的病理報告提示完全緩解，對患者的預(yù)后可作為一項獨(dú)立的因子，同時完全緩解患者可在一定時間內(nèi)獲得無病生存期并延長總生存期。所以若能尋找到有效評價新輔助化療患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，對于患者的個體方案制定及預(yù)后方向判定意義重大。

Ki67是國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)的一種與細(xì)胞有絲分裂密切相關(guān)的細(xì)胞核抗原，只會在增殖細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)檢測到該物質(zhì)[10]，且沒有組織學(xué)特異性，Ki67在腫瘤產(chǎn)生、浸潤及轉(zhuǎn)移時會出現(xiàn)明顯的變化。相關(guān)研究指出[11]，Ki67不僅對DNA的合成有著重要的作用，同時還能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。由于Ki67的半衰期較短，表達(dá)具有時間特異性，同時只能在增殖細(xì)胞中才可檢測且能全面直觀地對增殖細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行反饋，所以可作為檢測細(xì)胞增殖狀態(tài)的一種抗原，評價腫瘤細(xì)胞的增殖情況。Ki67對于腫瘤細(xì)胞的凋亡也有相應(yīng)的價值，和多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，是目前最可靠的檢測指標(biāo)[12]。本次研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的病理緩解率與月經(jīng)狀態(tài)、病理組織學(xué)類型、雌激素受體狀態(tài)無關(guān)(P>0.05)，與原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)(P<0.01)；新輔助化療后患者的 Ki67 表達(dá)百分?jǐn)?shù)(45.0%)與化療前(82.5%)相比顯著降低。在病理有效率方面，Ki67高表達(dá)組的新輔助化療有效率明顯高于Ki67低表達(dá)組(P<0.01)；Ki67表達(dá)明顯下降組中病理有效率明顯高于輕度下降組病理有效率(P<0.01)。與既往研究結(jié)果相一致。

綜上所述，采用新輔助化療能有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，控制并緩解患者的病情。Ki67呈高表達(dá)狀態(tài)時提示患者行新輔助化療的效果良好，臨床上可將其作為判斷乳腺癌患者行新輔助化療后的生物學(xué)判定指標(biāo)，同時其變化也可對患者的病情進(jìn)行有效的評估。

[1] 李 莉，納智明，王建軍,等.復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療對HER2陰性乳腺癌的療效及其對Ki67、ER和PR表達(dá)的影響〔J〕.中國生化藥物雜志，2015，19(11)：103-106.

[2] 卿時漢，黃克輝，張士寧,等.Ki67陽性乳腺癌患者新輔助化療前后MRI動態(tài)增強(qiáng)曲線和DWI的改變〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2013，26(4)：328-330.

[3] 李 娜，張建國.紫杉類藥物在新輔助化療療效評估中分子指標(biāo)變化中的應(yīng)用研究〔J〕.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，34(18)：2699-2700.

[4] 桑 蝶，王佳玉，徐兵河,等.Ki67指數(shù)預(yù)測Luminal型HER2-乳腺癌新輔助化療療效的臨床價值〔J〕.癌癥進(jìn)展，2016，14(3)：251-252，255.

[5] 鞏福玉，王本忠.Ki67在乳腺癌新輔助化療中的療效評價及預(yù)測價值〔J〕.中華內(nèi)分泌外科雜志，2014，23(2)：116-119.

[6] 黃華俊，王 玲，韓 芳,等.ER、PR及Ki67在乳腺癌新輔助化療中的意義及預(yù)后相關(guān)因素分析〔J〕.河北醫(yī)藥，2015，37(12)：1782-1784.

[7] 魏 娜，戴 民.乳腺癌新輔助化療前后Ki-67變化與臨床療效的關(guān)系〔J〕.貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，39(6)：884-886.

[8] 李小龍，成 宏，趙晨暉,等.乳腺癌臨床病理指標(biāo)以及分子分型對TEC新輔助化療病理完全緩解的預(yù)測價值〔J〕.腫瘤防治研究，2013，40(6)：599-603.

[9] 王建宇，巢 琳，孫永宏,等.新輔助化療對乳腺癌ki67、TopoⅡα表達(dá)的影響及其臨床意義〔J〕.醫(yī)學(xué)臨床研究，2013，30(10)：1935-1937.

[10] 吳楚成，陳 迪，陳淑如,等.三陰型乳腺癌新輔助化療的療效觀察〔J〕.中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，22(2)：159-162.

[11] 張惠灝，朱有志，吳坤琳,等.分子分型對老年乳腺癌TE新輔助化療療效及預(yù)后的預(yù)測價值〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2016，36(3)：629-631.

[12] 朱坤兵，徐 燦，李曉霞,等.乳腺癌分子分型與新輔助化療效果的關(guān)系〔J〕.中華乳腺病雜志(電子版)，2016，10(3)：166-169.