索非布韋＋達卡他韋治療丙型肝炎肝硬化失代償期患者的療效觀察

王國見，白潔，高卓，章銀娣，段興鈞，楊宏，排云珍

（云南德宏州人民醫院感染科，云南 芒市 678400）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是一個全球性的公共健康問題。據最新統計，全世界約有超過1.85億丙型肝炎患者，其感染率全世界不一，北美、亞太、拉丁美洲等地區HCV感染率不到1.5%，而中亞、東亞、北非、中東地區等HCV感染率超過3.5%[1]。我國以長江為界，南方的感染率（2.9%）低于北方（3.5%）[2]。據此估計，我國約有3 000萬以上丙型肝炎患者，且還有逐年增加的趨勢。丙肝肝炎的主要危害是感染后極易慢性化，慢性化率約80%～85%。發生肝硬化和肝細胞肝癌是丙型肝炎最主要的死因，其中失代償性肝硬化最為重要。抗病毒治療從單用IFNα發展到IFNα聯合利巴韋林及PEGIFNα聯合利巴韋林，抗病毒療效得到了較大的提高，PEGIFNα聯合利巴韋林治療丙型肝炎其SVR率根據基因型別可達到42%～95%[3]，但是失代償期肝硬化是干擾素的禁忌證。故對于丙型肝炎失代償期肝硬化，延長患者生存時間，提高生活質量，直接抗病毒就成為首選治療。本文研究了索非布韋+達卡他韋治療丙型肝炎失代償期肝硬化抗病毒治療療效的觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年10月～2016年12月本院收治的86例丙型肝炎肝硬化失代償期患者，HCVRNA＞1 000 IU/ml，CT提示肝硬化，合并脾亢，血小板減少低于50×109/L，食管胃底靜脈曲張，腹水等。其中男41例，女45例，年齡14～73歲，平均（43.40±11.37）歲。

1.2 納入及排除標準 納入標準：所有患者均達到2015年丙型肝炎防治指南中的丙型肝炎診斷標準[4]，并達到以下標準：肝硬化成年患者，HCVRNA＞1 000 IU/ml，CT提示肝硬化，合并脾亢，血小板減少低于50 IU/ml，食管胃底靜脈曲張，腹水等。排除標準：①兒童；②妊娠及哺乳期；③精神病史、惡性腫瘤；④合并HIV感染；⑤合并乙型、丁型肝炎病毒感染及EBV、HCMV感染及酒精性、藥物性、自身免疫性肝病等。

1.3 抗病毒治療方案 全部患者采用老撾產高仿索非布韋400 mg＋達卡他韋60 mg+利巴韋林（800～1 200 mg）抗病毒治療，療程6個月。于治療0周、4周、12周、24周及抗病毒結束后12周檢測各患者HCV-RNA病毒載量、肝功能、血常規、凝血功能的各項指標，進行統計學分析

1.4 檢測方法 采用ELASA法檢測HCV血清標志物；采用日立全自動生化分析儀檢測血清生化學指標；采用PCR-熒光探針法檢測HCV RNA定量；采用PCR反向斑點雜交檢測HCV基因型。

1.5 療效判定標準

（1）EVR：①完全早期病毒學應答（cEVR），即治療12周時血清HCV RNA定量檢測小于最低檢測限（即＜1 000 IU/ml）；②部分早期病毒學應答（part early virologic response，pEVR），即治療12周時血清HCVRNA定量檢測降低2個對數級（log）以上，但是HCVRNA＞1 000 IU/ml。

（2）治療結束時病毒學應答（ETVR）：即治療結束時定量檢測小于最低檢測限（即HCVRNA＜1 000 IU/ml）。

（3）持續病毒學應答（SVR）：治療結束至少隨訪6月時，HCVRNA定量檢測小于最低檢測限（即＜1 000 IU/ml）。

（4）無應答：指從未獲得EVR、ETVR及SVR者。

（5）復發：治療結束時定量檢測HCVRNA小于最低檢測限（即＜1 000 IU/ml），但停藥后HCVRNA又轉變為陽性（即HCVRNA＞1 000 IU/ml）。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件包對實驗數據進行統計分析。計量資料用t檢驗或秩和檢驗，相關分析用二分類logistic相關分析，符合正態分布的計量資料結果采用“±s”表示，不符合正態分布的計量資料用中位數（P25，P75）表示，率的比較采用卡方分析，治療前后均數比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

86例患者中，81例（94.19%）患者在治療4周時檢測HCVRNA陰轉，82例（95.35%）患者治療24周時HCVRNA陰轉。2.1 病毒基因型別對抗病毒療效影響 86例患者中，以1型、3型為主。1型有32例，2型4例，3型43例，1型+4型混合感染1例，6型5例，1型+6 a型混合感染1例，其中6 n型5例。各型別之間抗病毒的應答率差異無統計學意義，見表1。

表1 基因型對抗病毒治療療效的影響Table 1 The effect of genotpyes on the antiviral treatment

2.2 年齡對抗病毒治療療效的影響 40歲以上者66例，40歲以下者20例，兩組患者治療4周及治療終點生化學應答率、病毒學應答率、治療結束3個月病毒學應答率差異無統計學意義，兩組患者都能獲得早期病毒學應答，見表2。

2.3 性別對抗病毒治療療效的影響 男性41例，女性45例，治療終點生化學應答率、治療終點病毒學應答率、治療結束3個月病毒學應答率差異無統計學意義，見表3。

2.4 不良反應 治療后1例患者出現頭昏，2例患者出現惡心，無其他嚴重不良反應發生，且經對癥處理后癥狀緩解。

表2 年齡對抗病毒治療療效的影響Table 2 The effects of ages on the antiviral treatment

表3 性別對抗病毒治療療效的影響Table 3 Effects of the sex on the antiviral treatment

3 討論

丙型肝炎肝硬化失代償期目前在肝移植前治療有段有限，干擾素抗病毒治療對于失代償期為禁忌證，所以就迫切需要有新的抗病毒治療方案。DAA治療丙型肝炎肝硬化抗病毒治療，目前國內國際研究有限。GoelA等[5]對160例基因3型CHC包含失代償期肝硬化患者進行以索非布韋、達卡他韋為基礎的抗病毒治療研究，發現治療4周、治療終點及治療結束12周分別能獲得91.3%、94.4%、91.3%的病毒學應答。龔文蘭等[6]在索非布韋治療老年慢性丙型肝炎的研究中，發現所有患者均能獲得快速病毒學應答，治療后均獲得生化學應答，未發現明顯毒副作用。汪夢等[7]對65例慢性丙型肝炎進行治療組（索非布韋）與對照組（干擾素+利巴韋林）比較，發現治療組HCVRNA陰轉率、ALT復常率均高于對照組。華丹丹等[8]對100例慢性丙型肝炎進行SD組（索非布韋聯合達卡他韋）與PR組（干擾素聯合利巴韋林）抗病毒治療比較，治療12周時，SD組非1型HCVRNA轉陰率明顯高于PR組，SD組不良反應率明顯低于PR組。納入研究的86例丙型肝炎肝硬化患者，索非布韋+達卡他韋抗病毒治療，治療4周均達到病毒學轉陰，獲得快速病毒學應答，治療結束時及治療結束后觀察3個月生化學應答及病毒學應答率高，未見明顯不良反應。該研究結果與上述研究一致。故該方案對于丙型肝炎肝硬化失代償期抗病毒治療安全有效，值得推廣。不過該研究因為停藥后觀察時間短，故遠期復發及不良反應有待于進一步研究。

[1] Mohd Hanafian K,Groeger J,Flaxman AD,et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection:New estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence[J].Hepatology,2013,57(4):1333-1342.

[2] 中華醫學會肝病學分會、中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志,2004,22(2):131-136.

[3] Chun-Hao Chen,Ming-Lung Yu.Evolution of interferon-based Therapy for Chronic Hepatitis C[J].Hepatitis Research and Treatment,2010,2010:140953.

[4] 中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染學分會.丙型肝炎防治指南[J].傳染病信息,2016,29(1):1-19.

[5] Goel,Bhargava R,Rai P,et al.Treatment of chronic genotype-3 hepatitis C virus infection using directacting antiviral agents:An Indian experience[J].Indian J Gastroenterol,2017,36(3):227-234.

[6] 龔文蘭,孫水林,孫珂,等.索非布韋治療老年慢性丙型肝炎17例臨床特征分析[J].江西醫藥,2017,29(1):719-721.

[7] 汪夢,劉李斌.慢性丙型病毒性肝炎患者應用索非布韋治療的療效及預后分析[J].當代醫學,2018,24(6):94-95.

[8] 華丹丹,高文軍,高齊明,等.索非布韋聯合達卡他韋治療慢性丙型肝炎的臨床觀察[J].廣東醫科大學學報,2017,35(5):542-544.