老年原發免疫性血小板減少癥患者臨床特征及預后分析

陳 玙 王梅芳 程芳芳 申 星 趙麗東 楊林花

(山西醫科大學第二醫院血液科，太原 030001)

原發免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, PIT)，舊稱特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，該病是一種以血小板破壞過多和/或血小板生成減少為主要特征的獲得性自身免疫性出血性疾病，發病率占出血性疾病的1/3[1-3]。其中老年ITP即為起病年齡≥60歲的ITP患者。一項大規模調查[4]顯示，ITP發病率呈現出隨年齡升高而升高的趨勢，且該報道顯示>60歲患者的發病率為每年4.62/10萬，明顯高于<60歲患者的每年1.95/10萬。ITP患者以皮膚黏膜出血為起病時的主要臨床表現，嚴重者甚至可發生內臟出血、顱內出血，且患者出血風險隨年齡增長而增加[5]。隨著人口老齡化和預期壽命的延長，老年ITP的治療將更加棘手，目前我國ITP治療指南以參考《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[1]為主，而尚無關于老年ITP的參考指南與專家共識。因此探討老年ITP相較于成人ITP的異同以及影響其預后的相關臨床因素，對于指導臨床工作至關重要。本課題擬通過回顧性分析2013年6月至2017年6月山西醫科大學第二醫院收治入院的原發ITP患者，其中發病年齡≥60歲定義為老年ITP，詳細記錄患者臨床及實驗室檢查等指標，總結其臨床特點，對于影響治療效果及預后的危險因素進行統計學分析，探討老年ITP患者臨床特征及影響預后的相關因素，為臨床工作提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入2013年6月至2017年6月山西醫科大學第二醫院收治的177例成人原發ITP患者的臨床資料，其中發病年齡≥60歲定義為老年ITP。所有病例均完善血常規、骨髓象、淋巴細胞亞群、血小板相關抗體(platelet assoiciated Ig G，PAIG)、幽門螺桿菌(helicobacterpylori，Hp)檢測、類風濕篩查、出血評分等檢查，按照《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016 年版)》[1]診斷明確。排除標準：①需要聯合其他升血小板藥物治療的危重出血患者；②有血栓性疾病病史；③有先天性易栓癥家族史。

起病時伴有出血表現者44例(92%)，其中常見的出血部位有皮膚17例(18/48)，齒齦15例(15/48)，鼻5例(5/48)，口腔5例(5/48)，陰道出血1例(1/48)，消化道出血1例(1/48),另有4例(8%)患者為常規體檢發現，無明顯出血傾向。

1.2 治療方法

全部患者中，1例接受重組人促血小板生成素注射液治療(recombinant human thrombopoietin, rhTPO) 300 U·kg-1·d-1×14 d，9例給予重組rhTPO 3 00U·kg-1·d-1×14 d聯合地塞米松(dexamethasone, DEX,10～20 mg/d×4 d)治療， 9例給予靜注丙種球蛋白(intravenous gamma globulin，IVIg),400 mg·kg-1·d-1×5 d治療，8例接受靜注IVIg,400 mg·kg-1·d-1×5 d聯合DEX,10～20 mg/d×4 d治療，21例接受大劑量地塞米松(high-dose dexamethasone， HD-DEX)40 mg/d×4 d治療。治療期間應避免應用其他升血小板藥物，需要緊急治療的可給予預防性輸注單采血小板治療。

1.3 治療效果判定

依據《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016 年版)》[1]進行療效判定：(1)完全反應(complete reaction，CR)：治療后血小板(platlet, PLT)≥100×109/L 且沒有出血；(2)有效(reaction，R)：治療后PLT≥30×109/L 并且至少比基礎血小板計數增加2倍且沒有出血；(3)無效(no reaction，NR)：治療后PLT<30×109/L或者血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血；(4)復發：治療有效后，血小板計數降至30×109/L以下或者不到基礎值的2倍或者出現出血癥狀。有效率=完全反應率(CR)+有效率(R)。在定義CR 或R時，應至少檢測2次血小板計數，其間至少間隔7 d。定義復發時至少檢測2次，其間至少間隔1 d。

1.4 隨訪

隨訪截止日期為2017年7月31日，采用門診、住院病例檢索及電話聯系方式進行隨訪。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般特征

177例ITP患者中，48例為老年ITP患者，發病率占27.11%。老年ITP患者抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽性率(54.2%)明顯高于非老年組患者(23.3%)(P<0.05)；老年ITP患者中出血評分≥2分者比例占77.1%明顯高于非老年組(出血評分≥2分者占49.6%)(P<0.05)；此外，老年ITP患者更易合并高血壓(68.2%)、糖尿病(54.5%)等基礎疾病，與非老年組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。而在性別比例、疾病分期、PAIG陽性率、Hp感染率方面，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 非老年ITP與老年ITP患者臨床特征比較Tab.1 Clinical characteristics compared between elderly and non-elderly ITP patients

2.2 治療療效評估

全部48例老年ITP患者中，治療有效患者40例，有效率為83%，治療過程合并肺部感染及上呼吸道感染13例(27.1%)，經積極抗感染治療后均好轉。在治療有效的40例患者，中位隨訪時間9.5個月(0.5～40.0個月)，其中復發患者12例，復發率為30%，中位復發時間1個月(0.5～14.0個月)。 不同分期的老年ITP患者治療有效率、感染發生率及復發率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3 影響預后因素分析

對于影響預后的臨床因素進行單因素分析，自然殺傷(natural killer,NK)細胞比例減低的老年ITP患者復發率更高，差異有統計學意義(P<0.05)(圖1)；而疾病分期、性別、血小板相關抗體陽性率、ANA陽性率、Hp感染率、CD19+細胞比例升高、細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell，CTL)細胞比例升高、淋巴細胞計數、出血評分對于復發率影響比較，差異無統計學意義(P均>0.05)

圖1 NK細胞比例對于老年ITP患者復發率的影響Fig.1 Proportion of NK cells on the recurrence of elderly ITP patients

3 討論

原發免疫性血小板減少癥，是一種以血小板破壞過多和/或血小板生成減少為主要特征的獲得性自身免疫性出血性疾病，發病率占出血性疾病1/3[2]，其中老年ITP即為起病年齡≥60歲的ITP患者[3]。一項大規模調查[4]顯示，ITP發病率呈現出隨年齡升高而升高的趨勢，>60歲患者的發病率為每年4.62/10萬明顯高于<60歲患者的每年1.95/10萬。ITP患者以皮膚黏膜出血為主要臨床表現，嚴重者甚至可發生內臟出血、顱內出血，且患者出血風險隨年齡增長而增加[5]。隨著人口老齡化和預期壽命的延長，老年ITP的治療將更加棘手，目前我國ITP治療指南以參考《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[1]為主，而尚無關于老年ITP的參考指南與專家共識。因此探討老年ITP相較于成人ITP的異同以及影響其預后的相關臨床因素，對于指導臨床工作至關重要。

本組資料顯示，177例ITP患者中，48例為老年ITP患者，平均發病年齡為(68.17±6.47)歲，男∶女性別比為1∶1，與文獻[6]報道相似。流行病學調查[7]顯示，老年ITP在75歲達到9/10萬的高峰期。與非老年ITP患者相比，老年ITP患者更易合并高血壓(68.2%)、糖尿病(54.5%)等基礎疾病，差異具有統計學意義(P<0.05)，提示老年患者基礎疾病較多、體能狀態較差，在治療上應注意選擇不良反應較輕的治療方案以減少治療相關不良反應的發生。再者，老年ITP患者ANA陽性率(54.2%)明顯高于非老年患者(23.3%)(P<0.05)。ANA是指以細胞核內各種蛋白質分子及其復合物如DNA、RNA、堿性組蛋白、磷脂等靶抗原的一組自身抗體的總稱[8]，在系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)等一類自身免疫性疾病中均可檢出。此外，有報道，在惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等患者血清中ANA抗體明顯高于健康人群[9]，除惡性腫瘤常伴隨自身免疫現象外，也有可能ANA是腫瘤發生、發展過程的早期事件。研究[10]顯示，如血小板與人體內其他細胞的細胞核存在共同抗原，則可通過交叉反應等造成血小板減少。進一步將老年ITP患者依據ANA是否陽性進行分組，比較顯示兩組治療有效率與復發率均差異無統計學意義(P>0.05)，提示ANA陽性對于治療療效并無明顯影響。一項對169例ITP患者長達6年的隨訪結果顯示，ANA陽性與更高的血栓風險相關(17%)[11],因此臨床工作中對于ANA陽性的患者在排除結締組織疾病、惡性腫瘤外，還應加強對于動靜脈血栓等合并癥的監測。

此外，本組資料顯示老年ITP患者中出血評分≥2分者比例占77.1%明顯高于非老年組(出血評分≥2分者占49.6%)(P<0.05)。有報道[12]ITP患者出血風險隨年齡增長而升高,另有研究[13-15]顯示，在一項關于117例ITP的非隨機對照研究，血小板計數相等情況下，年齡>60歲的ITP患者出血風險是年齡≤60歲患者的2.8倍。推測可能與老年患者血管內皮完整性及功能減低有關，而血小板功能并無明顯影響[16]。臨床工作中建議可根據出血評分劃分危險度，給出血評分較高的患者更積極的治療方案，甚至聯合用藥等，以減少出血風險和提高治療療效。

對于治療有效的40例患者，中位隨訪時間9.5個月(0.5～40.0個月)，復發患者12例，復發率為30%，中位復發時間1.0個月(0.5～14.0個月)。影響復發的因素方面，單因素分析顯示NK細胞比例減低患者復發率更高，差異具有統計學意義(P<0.05)。隨著對ITP發病機制的不斷深入，目前認為除主要由體液免疫介導外，細胞免疫在ITP發病機制中起到的作用也日益受到重視，如CD8+CTL介導的血小板破壞[17]，T細胞亞群比例失衡等[18]，而最近NK細胞作為免疫調節細胞的功能也在不斷被了解。NK細胞不僅對B細胞分化成熟具有抑制作用，且激活的NK細胞可抑制體內B細胞產生自身抗體[19]，因此NK細胞的減少可能是疾病活動或反復的原因之一。另有研究[20-24]表明，ITP患者存在NK細胞數量下降，且下降程度與疾病嚴重程度呈正相關。除了細胞數量減少對疾病的影響外，Ebbo等[21]研究顯示，ITP患者還存在NK細胞殺傷功能的減低。本組資料的局限在于僅觀察到NK細胞比例下降是影響老年ITP患者疾病復發的危險因素，而未對患者的NK細胞功能進行進一步檢測，因此對于其機制的研究有待于進一步實驗的證實。此外，對于ITP的治療除抑制B細胞功能外，提高NK細胞數量及功能的治療也應作為以后研究的重點。

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