重疊綜合征與肺血栓栓塞癥發病率的橫斷面調查

謝 江 李 菲

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院呼吸與危重癥科，北京 100023)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)表現為夜間反復出現的呼吸暫停，伴低氧血癥，白天嗜睡，未來心血管事件風險增加[1]。本課題組前期的研究[2]顯示OSA與肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)的發病有一定的相關性，主要與OSA相關的低氧導致的高凝有一定的關系。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)為不可逆的通氣功能障礙，嚴重患者出現缺氧和二氧化碳潴留。有研究[3-4]顯示OSA與COPD均與心肺血管疾病的發生風險增加及預后不良有關。但是目前尚沒有研究關注重疊綜合征(OSA合并COPD)是否與PE發病具有相關性。考慮OSA與COPD合并使得夜間缺氧更加嚴重，高凝和栓塞性疾病的風險可能更高。本研究將通過回顧性數據，分析重疊綜合征與PE發病率的相關性，研究結果將為PE的防治提供依據。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

研究以1 939名于2011年1月至2014年12月在首都醫科大學附屬北京安貞醫院接受睡眠監測的患者作為研究對象。排除標準：既往診斷OSA并接受氣道正壓、手術、口腔矯治器等治療的患者。COPD和PE的診斷由醫生根據臨床表現、體征、肺功能、影像學(肺動脈CT造影、肺通氣灌注掃描或者肺動脈造影)等確定，并且需符合當時《GOLD頒布的COPD全球策略》[5]和《歐洲肺栓塞診療指南》[6]。同時罹患OSA與COPD者診斷重疊綜合征。

1.2 睡眠監測

采用Embletter 便攜式睡眠呼吸監測設備(美國邦德公司)記錄夜間10點至清晨6點睡眠呼吸事件。安裝導聯包括：口鼻氣流、呼吸熱敏、經皮指端氧飽和度、呼吸感應式胸腹運動體積描記、體位、心電圖監測等。采用美國睡眠醫學會標準判讀呼吸事件[7]。計算呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index, AHI)，即平均每小時睡眠中呼吸暫停和低通氣的次數，并以AHI ≥5/h作為診斷OSA的標準。主要研究者負責數據的管理和質量控制；數據庫完成后抽樣10%，以復習病例的方式評估數據資料的準確性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件包進行統計學分析。Kolmogorov-Smirnov檢驗結合條圖確定連續變量不符合正態分布，故以中位數(四分位間距)表示；分類變量以例數(百分比)表示。連續變量比較采用Wilcoxon’s秩和檢驗；分類變量比較采用χ2檢驗。多因素Logistic回歸分析PE的獨立相關因素；矯正的混雜因素包括兩組差異有統計學意義的年齡、體質量指數(body mass index, BMI)、AHI、睡眠平均氧飽和度(meanSaO2)、高血壓和糖尿病以及性別。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與非重疊綜合征患者(n=1 852)相比，診斷為重疊綜合征的患者(n=87)年齡較大，BMI高；meanSaO2顯著偏低；高血壓、糖尿病患病率高，詳見表1。與單純OSA患者相比，重疊綜合征患者的AHI更高[16(8,34)/hvs19(9,61)/h,P=0.044]，meanSaO2更低[93%(91%, 94%)vs91%(88%, 92%),P<0.001]。

矯正年齡、BMI、AHI、meanSaO2、高血壓、糖尿病和性別等因素后，在多因素Logistic逐步回歸模型中，重疊綜合征患者比非重疊綜合征患者發生PE的概率高(OR3.78, 95%CI1.28～9.82,P=0.018)。亞組分析顯示，男性患者重疊綜合征與PE的發病高度相關(OR5.16, 95%CI1.21～36.01,P=0.025)，而女性患者二者的發生并沒有顯著相關性。詳見表2。

在多元Logistic回歸模型中選用Enter法確定的與PE發生的相關因素分析結果。meanSaO2低于總體人群中位數(93%)與PE的風險度增加相關(OR2.82, 95%CI1.27～6.61,P=0.011)。高血壓病也與PE的發生獨立相關(OR4.05, 95%CI1.43～14.58,P=0.007)。年齡、AHI、BMI作為連續變量，與PE發生的相關性未達統計學意義。詳見表3。

表1 1 939名研究對象的基本特征Tab.1 Clinic characteristics of 1 939 patients for investigation [M(P25，P75),n(%)]

表2 重疊綜合征與非重疊綜合征患者肺栓塞危險度比較Tab.2 Odds of pulmonary embolism in patients with versus without overlap syndrome

3 討論

本研究的主要發現是同時罹患COPD與OSA的重疊綜合征患者發生PE概率顯著升高，尤其是男性患者。重疊綜合征患者夜間血氧飽和度偏低，可能與血液高凝和栓塞性疾病概率增高有關。本研究提示重疊綜合征可能應該被納入PE等栓塞性疾病的重要相關因素，需要有研究證實對重疊綜合癥的積極干預是否可降低PE發生和復發的風險。

表3 PE發病的相關因素分析Tab.3 Factors associated with PE prevalence

OSA作為心血管疾病的重要危險因素已經被公認[1]。近年來，有數個研究[8-10]開始關注OSA與PE發病的潛在關系。OSA導致PE高發的具體機制尚不清楚，筆者此前的研究[11]顯示OSA患者存在高凝，需要較大劑量的華法林維持抗凝指標于正常范圍，而部分OSA患者停止抗凝后，迅速恢復高凝狀態，甚至出現PE的復發。筆者推測，高凝可能是OSA患者發生PE的重要致病因素，而間歇缺氧顯然是高凝的原因。重疊綜合征患者與單純的OSA患者相比，同時存在上氣道和下氣道的阻塞[12]。另外，由于胸內過度充氣、呼吸機疲勞，肺通氣驅動力下降，這些患者低氧血癥和高碳酸血癥發生率可能更高。值得注意的是，OSA與COPD的致病基礎存在相似，也有不同。例如同樣是缺氧，OSA導致間歇性夜間低氧血癥，COPD導致持續低氧伴二氧化碳潴留。因此COPD與OSA可能通過不同的機制達到協同的致病效應。正如本研究所顯示，重疊綜合征患者比單純OSA人群的低氧血癥更嚴重，而后者在本研究中，是與PE的發生關系最密切的因素。綜上所述，重疊綜合征患者出現嚴重的低氧血癥、高凝狀態，從而加劇栓塞性疾病發生的概率。

雖然PE在男性患者的發病率低于女性，但是重疊綜合征與PE發病的密切關系在男性患者尤其顯著，而在同時期的女性研究對象并未顯示顯著相關。這一現象的具體原因本文結果尚不能解釋而需要更多的研究來闡述。但是考慮重疊綜合征(或者COPD與OSA各自的)的男性患者發病率很高，其與PE等心肺血管疾病的關系尤其值得高度關注。

持續正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)是OSA治療的主要手段；而考慮COPD患者存在低通氣，雙水平呼吸機既改善肺通氣，又能解除氣道梗阻，因此是重疊綜合征治療的合理選擇，尤其是二氧化碳潴留的患者。盡管新近發表的睡眠呼吸暫停心血管事件(sleep apnea cardiovascular endpoints， SAVE)研究[13]質疑CPAP治療對于心血管疾病患者預后的改善作用，但是該研究排除了嚴重低氧的OSA患者。需要關注，對于合并嚴重低氧血癥的重疊綜合征患者，氣道正壓治療是否降低高凝狀態，從而減少PE等栓塞性疾病的發生及再發的風險。有趣的是，在本課題組此前的研究中[2]，OSA患者需要大劑量的抗凝藥華法林維持凝血指標在治療范圍內。氣道正壓治療后的重疊綜合征患者缺氧改善，高凝狀態亦被糾正，因此有可能需要減少常規華法林劑量，從而降低出血發生的風險。

本研究收集了數量較多臨床和睡眠醫學資料。睡眠監測結果均由與本研究沒有關系的睡眠技師判讀，結果較為客觀。本研究最主要的缺陷在于回顧性研究只能提供相關性的結論，而不能推導出重疊綜合征導致PE的發生。另外，由于缺乏COPD的分級，無法實施更詳細的亞組分析。同時COPD的診斷完全取決于臨床醫師，因此回顧性的研究可能漏診部分COPD患者。

綜上所述，本研究證實重疊綜合征與PE的發生存在顯著的相關。尤其是男性重疊綜合征患者發生PE的概率較高。因此重疊綜合征應該得到臨床更多的重視。下一步的研究應關注氣道正壓治療是否降低PE等栓塞性疾病的發生及停藥后復發的風險。

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