超小劑量地西他濱治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病11例療效觀察

陸佳，姚福生,徐海濤

(安徽醫科大學附屬安慶醫院血液科，安徽 安慶 246003)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干細胞的髓系克隆性疾病，其根本病變是克隆性造血干細胞發育異常。臨床上表現為骨髓病態造血，外周血中各系血細胞顯著減少，容易演變為急性髓系白血病(AML)。近年來，隨著對MDS生物學研究的深入，國內外多采用地西他濱等去甲基化藥物治療MDS，降低中高危MDS患者向 AML 進展的風險，改善生活質量，減少輸血依賴。但是，由于MDS多發于60歲以上老年人群，這部分人群在接受常規劑量地西他濱治療時，常因發生出血、感染等嚴重不良反應，導致預定療程無法完成，對治療效果產生嚴重影響。因此，我們探究能否在保證療效的基礎上，通過減少地西他濱劑量、改進給藥方式，盡量減少不良反應，提高患者的耐受性和依從性[1]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象入選標準為安徽醫科大學附屬安慶醫院2015年1月至2016年12月確診及治療的中高危MDS和AML患者 。根據WHO2008標準進行分型診斷，11例患者中，男性8例，女性3例，中位年齡59(14～81)歲；MDS-RA 1例，MDS-RCMD 4例，MDS-RAEBI 1例，MDS-RAEBⅡ 3例，MDS-RARS 1例，AML 1例。11例骨髓染色體核型中7例正常核型，1例+8 ，1例-Y+X，2例復雜核型。見表1。

1.2 治療方法

11例患者中我們采取中危-Ⅰ組選用單藥地西他濱(江蘇豪森藥業集團有限公司，批號：150902、160515)治療，中危-Ⅱ組和高危組患者及AML患者采取地西他濱聯合化療方案。具體為6例中危-Ⅰ組MDS患者接受地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，皮下，每天1次，連用5～6 d為一個療程的治療方案；2例中危-Ⅱ組和1例高危組MDS接受地西他濱聯合半程CAG方案，具體為地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，d1～5，阿克拉霉素20 mg·d-1，隔天1次，d3～6,阿糖胞苷30 mg·d-1，d3～9，粒細胞集落刺激因子300 μg·d-1，d3～9(當外周血白細胞>20×109L-1時暫停注射)；1例高危患者采用地西他濱聯合HA方案，具體為地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，d1～6，高三尖杉酯堿 1 mg·d-1，d6～11，阿糖胞苷30 mg·d-1，d6～11；1例AML患者接受地西他濱聯合DA方案，具體為地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，d1～5，柔紅霉素60 mg·d-1，d1～3，阿糖胞苷150 mg·d-1，d1～7。1個月后重復1周期，2周期后評價療效。根據患者治療期間血常規變化情況,適當輸注單采血小板及懸浮紅細胞，如果中性粒細胞小于0.5×109L-1,就給予重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療。每2個療程結束后評價療效，通過電話及患者返院復查對11例進行隨訪。截止2016年12月，中位隨訪時間6個月，10例存活，1例死亡。

2 結果

2.1 臨床療效

MDS療效評估參考國際工作組(IWG)療效標準[2]將完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和血液學改善(HI)作為有效病例。總有效率(DRR)=(CR+PR+HI)/總例數×100%。11例患者中，CR 3例，PR 4例，HI 1例，無進展(SD)2例，死亡1例。ORR為72.7%，緩解率為27.3%。

2.2 不良反應

2.2.1血液學毒性 11例患者在治療過程中有6例出現不同程度的血液學毒性。其中，3例出現Ⅱ級血液學不良反應，3例出現Ⅲ級血液學不良反應。血液學不良反應發生率54.5%。

2.2.2感染 11例患者中肺部感染3例，其中2例予以抗感染、皮下注射G-CSF,輸注紅細胞及血小板等治療后好轉，1例因肺部感染死亡。感染發生率27.3%。

2.2.3其他不良反應 本研究所有患者均未出現過敏反應，1例患者出現消化道出血，予以輸注血小板，抑酸對癥治療后好轉。1例出現治療相關死亡。出血發生率18.1%。

表1 11例MDS的臨床資料

注：MDS為骨髓增生異常綜合征；IPSS為國際預后積分系統；CR為完全緩解；PR為部分緩解；HI為血液學改善；SD為疾病進展；Dead為死亡。DAC為地西他濱，MDS-RA為難治性貧血，MDS-RARS難治性貧血伴環狀鐵粒幼細胞，MDS-RCMD為難治性貧血伴多系發育異常，MDS-RAEBⅠ為難治性貧血伴原始細胞過多Ⅰ,MDS-RAEBⅡ為難治性貧血伴原始細胞過多Ⅱ。

3 討論

MDS是一種克隆性疾病,具有異質性，是因造血髓系干細胞、祖細胞或者多功能干細胞發生損傷而致的[3]。MDS患者一般以中老年人居多，因年齡偏高、免疫力低下、臟器功能不全等因素，難以承受標準計量化療或造血干細胞移植[4-5]。如今MDS患者的治療還沒有標準的方案，我們需要尋找一種能夠改善造血、提高患者生活質量而且安全有效的治療方法[6-7]。

地西他濱屬于DNA抗甲基化藥物[8],使用超小劑量能使抑癌基因的正常去甲基化狀態恢復，激活失活的抑癌基因的活性，促進細胞的正常分化和凋亡，但是如果高劑量使用時則會對細胞產生毒性作用[9]。CAG方案中阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝藥物，能夠干擾細胞增殖，有效抑制DNA的合成，其主要用于治療急性粒細胞白血病[9]。G-CSF能促進白血病細胞的增殖，增加其對細胞周期依賴性藥物的敏感性[10]。

地西他濱適宜用于國際預后評分系統(IPSS)評分為中高危的MDS、復發難治性白血病、MDS轉化的AML及老年白血病患者[11-12]，有研究結果表明，使用地西他濱治療在低中危MDS患者中也獲得了較好的療效[13]，運用地西他濱可延長MDS患者向白血病轉化及死亡的中位時間，改善預后[14]。特別對于那些不能耐受高強度化療的中高危老年患者，這些治療方法能夠降低輸血依賴，促進病情穩定。

2006年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準地西他濱可用于治療MDS，推薦劑量15 mg·m-2，每18 h一次，持續3 d，治療病死率高。Steensma等[11]在ADOPT研究中采用20 mg·m-2，持續5 d，總有效率67.1%,血液學不良反應率70.9%，99例患者中有6例因為使用地西他濱死亡，死亡率6%，結果仍不滿意。國內臨床推薦劑量20 mg·m-2，持續5 d，為了能降低藥物不良反應，我國某些學者如劉真真等[15]使用地西他濱20 mg·m-2，持續3 d，通過減低劑量來治療MDS，取得一定效果，但不良反應發生率65%，仍然較高。因此，至今仍未找到地西他濱的最佳治療方案。我們在本次11例中高危MDS患者及AML患者治療中，改良地西他濱使用方法，減少地西他濱的劑量，即地西他濱5～7 mg·m-2·d-1，聯合或不聯合化療方案，結果顯示總有效率72.7%，緩解率27.5%，11例患者中，6例出現血液學不良反應，血液學不良反應發生率54.5%。3例出現肺部感染，感染發生率27.3%。1例出現消化道出血，出血發生率18.1%。也就是說超小劑量地西他濱皮下治療中高危MDS及AML總有效率高(72.7%vs67.1%),血液學不良反應少(54.5%vs70.9%)，安全性好[11]。為不能耐受強化療和造血干細胞移植的患者提供了新的治療方法。但由于我們所觀察的病例數少，觀察時間短，其有效性和安全性還需擴充病例數及隨訪，進一步證實上述結論[1]。

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