哮喘與肺癌的關系研究進展

劉亮，吳昌歸

(中國人民解放軍空軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸內科，陜西 西安 710032)

支氣管哮喘(也稱哮喘)是由多種炎性細胞及其細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，以可逆性氣流受限及氣道高反應性為特征。肺癌為起源于支氣管腺體或黏膜的惡性腫瘤，是全球病死率最高的惡性腫瘤，其死亡率占我國惡性腫瘤死亡率第一位。有資料表明哮喘與肺癌間存在著一定的相關性，但具體機制尚未明確[1]。目前研究認為兩者間具有共同病理生理學基礎，可能與慢性炎癥、環境污染、基因學及表觀遺傳學改變等因素有關。

1 支氣管哮喘與肺癌的流行病學研究

流行病學研究表明，哮喘可能是增加肺癌患病的危險因素，伴有哮喘的肺癌患者其腫瘤的復發、轉移風險及病死率均高于未伴發哮喘患者。較好的控制哮喘癥狀可降低肺癌的發生并改善預后[2]。

一些回顧性研究指出哮喘與肺癌發病具有一定的相關性[3-4]，但所納入的相關研究容易發生回憶偏倚、選擇偏倚，且哮喘確診依據為患者自述曾患有哮喘，使得研究結果的可靠性受到質疑。選取經由醫生診斷為哮喘，且基于人群的前瞻性研究進行分析能在一定程度上克服回顧性研究的缺陷，使得研究結果更具可信性。Alderson[3]對1 892例經醫生確診的哮喘患者進行了為期20年的前瞻性隨訪研究，并未發現哮喘能增加肺癌相關不利預后事件的發生風險，且哮喘患者實際患肺癌例數(16例)低于預期患肺癌例數(20例)，但結果差異無統計學意義。該研究認為哮喘可從不同方面影響肺癌發病：(1)過敏性哮喘可能為肺癌的保護性因素；(2)哮喘導致氣道慢性炎癥可增加肺癌的患病風險；(3)哮喘患者較少吸煙，可降低煙霧暴露所致肺癌的發病風險。但研究者并未對受訪者的年齡、伴隨疾病、家庭收入等因素進行校正，使所得結論的可靠性受到影響。Eriksson等[4]發現伴有過敏癥狀的哮喘患者肺癌標準化癌癥發病比(SIRs)更低，即伴有過敏癥狀的哮喘患者比不伴過敏癥狀哮喘患者發生癌癥的風險更低，提示過敏性癥狀可能是肺癌的保護性因素。該研究同樣未校正年齡、伴隨疾病、家庭收入等因素。臺灣一項納入了700多萬例20歲以上女性受訪者的大樣本研究中，研究者矯正了年齡、伴發疾病、家庭收入、地理環境等因素后，發現哮喘患者患肺癌的風險比(HR)為1.50 (95 %CI為 1.21～1.85)，提示哮喘可使肺癌發病風險增加[5]。另一項關于哮喘對肺癌發病率影響的Meta分析中，納入了22項獨立研究(包括1 600多萬例研究對象)其OR值為1.44[1]，提示哮喘可增加肺癌發病風險。但此Meta分析納入的研究仍存在一定的局限性：(1)哮喘診斷標準不一，各研究間異質性較高(I2= 83%)，可能存在分組不當的情況；(2)對伴發疾病、年齡差異等混雜因素的校正不統一，有潛在生態學謬誤風險。以上因素均有可能引起哮喘對肺癌發病風險結果出現偏差。目前，哮喘與肺癌關系的相關研究中所采用的人群選擇方式及哮喘確診方法并不一致，導致了一定的偏倚風險，故哮喘是否為肺癌的獨立危險因素仍需進一步研究探討。

2 慢性炎癥與哮喘及肺癌

目前，哮喘影響肺癌發生發展的具體機制尚未闡明，但現有研究推測其機制可能與炎性介質釋放紊亂引起相關信號通路異常激活及細胞微環境改變有關。哮喘的本質是氣道慢性炎癥，持續性氣道炎癥可誘發氣道重塑，促使哮喘患者病情進展[6]。炎癥同樣是腫瘤的重要標志，存在于腫瘤微環境中的炎性細胞稱為腫瘤浸潤炎性細胞，這些炎性細胞可產生多種炎性介質。炎性細胞分泌的炎性介質可激活相關蛋白激酶信號通路，調節細胞增殖或凋亡過程，誘發組織損傷與修復，誘導細胞持續更新并增加遺傳突變，從而影響或參與肺癌發病進展的多個過程[7]。

白細胞介素相關因子在哮喘和肺癌的發生發展中起到重要作用。白細胞介素6(IL-6)是哮喘發病時釋放最多的炎性介質之一，它與腫瘤藥物耐藥性的形成也密切相關，非小細胞肺癌患者經放療后體內所分泌的IL-6可加速巨噬細胞向癌組織中浸潤，加速癌癥轉移[8-9]。白細胞介素8(IL-8)是中性粒細胞趨化因子，氣道內IL-8產生增多及中性粒細胞聚集是哮喘發病的重要特征[10]。氣道中的IL-8能促進腫瘤組織微血管形成，為腫瘤轉移提供血液供應，肺癌細胞分泌上皮生長因子能誘導產生IL-8，促進肺癌細胞增殖與轉移[11]。

一些炎癥相關的信號通路在哮喘和腫瘤的發生中也起著重要作用。核因子κB(NF-κB)是一類廣泛存在于體內的核轉錄因子，它能特異性結合于多種基因啟動子或增強子部位的κB位點上，促進炎癥相關因子基因的轉錄。多種與哮喘發病相關的細胞因子(如IL-4、IL-1β、巨噬細胞趨化蛋白-1、細胞黏附分子-1、環氧合酶等)基因都受NF-κB調節[12]。NF-κB在肺部腫瘤的發病機制中也起一定作用，活化的NF-κB可易位至細胞核，參與誘導腫瘤相關基因表達。經高遷移率蛋白激活的Toll樣受體4/NF-κB(TLR4/NF-κB)信號通路，可誘導整合素αvβ3表達，導致黏著斑激酶磷酸化，導致非小細胞肺癌發生轉移[13-14]。各種因素引起血清IL-1β水平升高，可激活NF-κB/一氧化氮合酶信號通路，在哮喘和肺癌的發生發展中起一定作用[15-16]。

惡性腫瘤是一類復雜的組織結構，它由腫瘤細胞、腫瘤基質及非腫瘤細胞組成。腫瘤基質包括基底膜、細胞外基質及各種細胞因子等成分，而非腫瘤細胞則由內皮細胞、血管細胞、免疫細胞、纖維細胞、脂肪細胞等組成。上述成分共同組成了腫瘤微環境。炎性介質的釋放及炎癥相關信號通路的激活最終可導致腫瘤微環境的產生，影響哮喘與肺癌的發生及進展。上皮-間質轉化(EMT)是慢性炎癥及腫瘤進展中的重要過程[17-18]，腫瘤微環境中的炎性細胞及介質是促發EMT的主要機制，與哮喘相關的炎性細胞如淋巴細胞、中性粒細胞等分泌各種細胞因子(如IL-6、TGF-β等)都參與EMT[19- 20]。

3 空氣污染與哮喘及肺癌

香煙煙霧和空氣污染物暴露與支氣管哮喘及肺癌的發生均有一定的關系。香煙煙霧和空氣污染物可損傷支氣管上皮，或使支氣管上皮增生紊亂，從而加速哮喘患者氣道重塑進程，并誘導氣道上皮細胞發生癌變。支氣管哮喘患者因長期存在氣道慢性炎癥，其氣道上皮細胞對空氣中致癌物質更加敏感更易發生癌變。研究表明，空氣中PM2.5、PM10、多環芳烴等污染物濃度升高可引起支氣管哮喘及肺癌的發病風險增高。空氣中PM2.5可引起DNA甲基化異常，促進哮喘發生及進展[21]，多環芳烴可附著在PM2.5和PM10等顆粒樣物質上被人體吸入，進而引起氣道炎癥，產生活性氧化物，導致氣道平滑肌收縮及氣道高反應性增加，誘發或加重哮喘，同時促使DNA損傷甚至誘導癌基因P53失活，導致癌癥發生。吸煙是哮喘與肺癌的共同危險因素，香煙煙霧內含有1 000余種氧化劑及4 000余種活性化合物，包括醛類、亞硝胺、苯及苯系物等致癌物質。這些物質是引起哮喘及肺癌慢性氣道炎癥的重要原因。煙霧中致癌物質暴露可導致哮喘患者呼吸道上皮組織學異常及肺部活性氧化產物增加，增加的活性氧化產物可激活細胞及組織中的癌基因，增加肺癌發病風險[22-23]。香煙煙霧也可通過影響血管生成、細胞自噬與凋亡及誘發染色體重構，并引起各種炎癥相關基因發生突變，使得炎性介質表達紊亂，促使哮喘和肺癌的發生。此外，香煙煙霧可激活NF-κB信號通路參與局部炎性反應及腫瘤發生過程，增加哮喘與肺癌的發病風險。除吸煙外，生物燃料和烹飪油煙導致的煙霧暴露，也是哮喘患者發生肺癌的危險因素[24]。

4 其他因素與哮喘及肺癌

哮喘和肺癌的發生均與T細胞介導的免疫反應有關，在各種炎性介質及其他因素刺激下，哮喘易患者T細胞介導的免疫反應被激活，作用于相關編碼基因，使免疫反應增強，引起T細胞亞群失衡。輔助T細胞亞群失衡導致Th2細胞優勢分化及氣道對變應原的免疫耐受能力減弱，這一過程是哮喘發生的重要因素及免疫病理特征。腫瘤患者T細胞介導的免疫反應的激活常與致癌物有關。肺癌易患者氣道上皮細胞的乙酰膽堿受體(nAChR)被致癌物激活后，可啟動T細胞介導的免疫反應，抑制炎性反應，增強促瘤反應，使得原癌基因被激活，抑癌基因被抑制，引起肺癌發生。

氧化應激是支氣管哮喘和肺癌發生的常見危險因素之一。核因子E2相關因子 2是體內對抗氧化應激的重要分子。Nrf2與小Maf蛋白結合，通過調控抗氧化反應元件以調節抗氧化基因表達，可降低氧化應激，起到細胞保護作用。 哮喘患者體內Nrf2的減少使得內源性抗氧化劑表達水平降低，氧化應激水平升高，導致哮喘病情進展；同時，Nrf2活性降低也可能影響體內與解毒相關的基因的表達水平，增強致癌物的致癌性，增加肺癌轉移的可能性[25-26]。

基因改變在哮喘與肺癌的發病機制中也起到了一定作用，炎性細胞可作用于某些基因及信號通路，引起基因組不穩定，導致DNA損傷、抑癌基因失活或原癌基因激活，促進腫瘤血管形成及病情進展。10號染色體中磷酸酶與張力蛋白同源缺失基因(PTEN)是迄今發現的第一個具有磷酸酶活性的抑癌基因，對細胞增殖、生長、凋亡、遷移及血管生長等進行調節，與信號轉導和細胞結構維持密切相關。正常情況下，PTEN可下調血管內皮生長因子(VEGF)表達，減輕氣道炎癥及炎性滲出。PI3K/AKT是與腫瘤生成密切相關的細胞信號通路，PTEN可逆轉PI3K的磷酸化作用，抑制PI3K/AKT信號途徑，抑制腫瘤血管生成。但環氧化酶及脂氧化酶通路所產生的炎性介質可使PTEN失活，使之對PI3K/AKT的抑制作用減弱，使得PI3K/AKT持續活化，一方面激活下游產物形成肺內炎性微環境，另一方面下調Caspase等促凋亡蛋白表達，上調Bcl-2等抗凋亡蛋白表達，抑制細胞凋亡。此外，COX-2在腫瘤血管生成中起重要作用，新生血管區可檢測到COX-2表達上調，當COX-2表達受抑時，血管生成也被阻斷[27-28]

不穩定表達的miRNA常可誘發表觀遺傳學改變，多種RNA突變與哮喘氣道炎癥及肺癌有關。如STAT3可分別激活miR-181b1與miR-21，抑制PETN和磷酸酶，使NF-κB活化增加[29]。炎性反應相關介質能激活RNA結合蛋白Lin28轉錄，通過阻斷let-7通路影響腫瘤進展[30]。miR-146單核苷酸多態性可直影響上皮生長因子或胰島素受體底物-2(IRS2)的表達，在氣道炎癥、氣道高反應性及肺癌轉移中起重要作用[31-33]。

5 結語

哮喘與肺癌具有一定的相關性，可能機制是哮喘患者氣道炎癥-抗炎系統受損，炎性細胞長期浸潤，炎性因子持續釋放，各種相關炎癥通路激活導致細胞微環境異常，引發組織損傷與修復，誘導細胞持續更新進而增加遺傳突變，影響肺癌癌組織形成、生長、浸潤及轉移的過程。另外，環境因素及體質指數也會影響哮喘及肺癌的發病過程。然而，相關研究在哮喘診斷方式、研究人群選擇及排除影響因素等方面均存在一定的缺陷，哮喘與肺癌的關系仍未能完全闡明，相關機制尚需進一步研究。隨著我國環境污染及人口老齡化的到來，呼吸道疾病的高發引起了呼吸病專家及上層決策者的重視。哮喘與肺癌是常見的呼吸道疾病，相關防治工作刻不容緩。認識哮喘與肺癌內在聯系，探討與兩者相關的危險因素并完善其發病機制，對哮喘及肺癌的防治具有重要意義，更有助于提高我國人民健康水平，降低疾病負擔，可能成為我國呼吸病學研究的一個新方向。

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