益生菌預處理聯合四聯療法對根除幽門螺桿菌的效果觀察

曹少紅，李敏

(安徽醫科大學附屬安慶醫院消化內科，安徽 安慶 246003)

由胃炎、胃黏膜萎縮、腸化生、不典型增生到腸型胃癌是目前公認的發展模式，該發展模式的機制尚不明確，可能與幽門螺桿菌(HP)感染有關[1]。有證據表明[2-3]HP陽性患者發生胃癌的風險是HP陰性患者的3～6倍，HP陽性患者發生腸化生及萎縮的概率是普通人群的4.5～9倍，胃黏膜腸化生患者發生胃癌的概率是普通人群的6倍。國內外共識[4-5]均將胃黏膜萎縮和(或)腸化生列為HP根除適應證。目前國內HP處于感染率高、耐藥率高、不良反應大及根除率低的狀態，探索HP根除新方法迫在眉睫。近些年微生態制劑為根除HP帶來了福音，一些益生菌菌株對HP能表現出抑制活性、降低HP負荷、減少抗生素相關不良反應及提高根除率，益生菌能否產生影響取決于菌株、劑量及其使用時機。Sheu等[6]首次臨床實驗證實益生菌預處理能降低HP負荷量及提高其根除率。筆者就益生菌預處理聯合四聯療法對根除HP的影響及其能否減少抗生素的使用療程作一探討，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年12月1日至2017年7月1日安徽醫科大學附屬安慶醫院門診及住院患者127例，入選標準：(1)初次經14C-尿素呼氣試驗(14C-UBT)診斷為HP陽性者；(2)經胃鏡和(或)病理證實胃黏膜萎縮和(或)腸化生；(3)入組前對研究方案知情并同意配合治療和隨訪者。排除標準：(1)嚴重的心、腦、肺、肝、腎功能不全，自身免疫情況低下者；(2)對研究過程中所服用藥物有過敏史者；(3)既往有HP根除史；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)治療前4周內使用過抗生素或鉍劑者，治療前2周內用過質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護劑者。經倫理委員會審查并同意。

1.2 方法

1.2.1治療藥物 艾司奧美拉唑鎂腸溶片(每粒20 mg，阿斯利康制藥有限公司，批號：161125)，枸櫞酸鉍鉀膠囊(每粒110 mg，麗珠集團麗珠制藥廠，批號：161014)，克拉霉素緩釋片(每粒0.5 g，海南普利制藥有限公司，批號：161003)，呋喃唑酮片(每粒0.1 g，山西云鵬制藥有限公司，批號：161019)，雙歧桿菌三聯活菌膠囊(每粒210 mg，上海信誼藥業有限公司，，批號：161112，主要成分為雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌)，尿素[14C]膠囊(上海欣科醫藥有限公司)。

1.2.2服藥方法 采用隨機數字表法將患者分為A、B、C三組，A組42例予以標準四聯療法：艾司奧美拉唑鎂腸溶片(每次20 mg，飯前口服，每天2次)，枸櫞酸鉍鉀膠囊(每次220 mg，飯前口服，每天2次)，克拉霉素緩釋片(每次0.5 g，飯后口服，每天2次)，呋喃唑酮片(每次0.1 g，飯后口服，每天2次)，療程2周；B組43例先予以雙歧桿菌三聯活菌膠囊(每次420 mg，飯前口服，每天2次)預處理2周，后予以標準四聯療法治療2周；C組42例先予以雙歧桿菌三聯活菌膠囊(每次420 mg，飯前口服，每天2次)預處理2周，后予以標準四聯療法1周。

1.2.3療效評價 療程結束4周后復查14C-UBT，若檢測值<150 dpm，則HP陰性，可判定根除成功，反之，則根除失敗。密切隨訪各組患者不良反應事件發生情況。

1.3 統計學方法

應用SPSS 16.0統計軟件進行資料分析。觀測資料中的計量數據，多組間整體分析為單因素方差分析，兩兩比較為LSD-t檢驗。計數資料則行整體+分割χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 各組患者基本資料比較

三組年齡、性別及14C初始值比較，均差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 各組基本資料比較

2.2 各組HP根除率比較

B組與A組比較(χ2=1.321，P=0.250)，A組與C組比較(χ2=0.730，P=0.393)，均差異無統計學意義；B組根除率明顯高于C組，差異有統計學意義(χ2=5.308，P=0.021)，見表2。

表2 各組HP根除率比較

2.3 各組藥物不良反應的發生率比較

B、C組不良反應事件發生率明顯低于A組(χ2=6.224，P=0.013，χ2=9.820，P=0.002)，C組與A組不良反應事件發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.155，P=0.694)。見表3。

3 討論

近些年報道，我國HP對抗生素耐藥呈上升趨勢，第5次感染共識指出：國內HP原發耐藥率克拉霉素占20%～50%，甲硝唑占40%～70%，左氧氟沙星占20%～50%，阿莫西林占0～5%，四環素占0～5%，呋喃唑酮占0～1%，隨著克拉霉素三聯療法根除率下降，以及非鉍劑四聯療法未獲得高根除率，目前國內推薦鉍劑四聯作為主要的經驗性根除方案，且推薦療程為10～14 d。抗生素耐藥及抗生素相關不良反應，使得HP根除面臨挑戰，胃腸道微生態的興起為其指引了方向。

表3 各組藥物不良反應的發生率

1989年Bhatia等[7]首次證明益生菌能抑制體外HP。之后Michetti等[8]第一次提出單用益生菌能降低人體內HP的負荷卻不能完全根除HP的觀點。Johnson-Henry等[9]的小鼠實驗揭示益生菌預處理能將HP負荷量由100%下降到50%，并能減輕其胃腔內炎癥。 Dajani等[10]實驗提示益生菌預處理較同步治療更能提高HP根除率及降低不良反應。國內彭昕等[11]實驗研究顯示益生菌預處理較后處理根除率高。以上實驗提示益生菌預處理對根除HP可能更有積極作用。在該實驗中，雖然B組根除率在數值上高于A組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

1998年有報道[12]外源性益生菌的攝入能減少抗生素相關性副作用，其功能變化可能與減少腸道刺激和維持細菌多樣性有關。近年來，Bumjo等[13]利用16S rRNA基因的高通量測序方法進行的一項隨機臨床試驗研究表明，益生菌減少腸道菌群組成的不平衡并限制了HP根除過程中耐藥菌的生長，McFarland等[14-15]單株益生菌及多株益生菌混合物的薈萃分析，益生菌能減少抗生素相關不良反應，該實驗中A組與B組，A組與C組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，證明益生菌聯合四聯療法能減少不良反應事件的發生。

該實驗中，益生菌預處理聯合四聯療法雖能降低不良反應，但在根除率上差異無統計學意義，可能因為樣本量偏小，其能否在臨床推廣需臨床進一步驗證。目前，國內外對益生菌的使用時機尚無統一定論，有學者認為[16]益生菌后處理可能比預處理臨床效果更顯著，該實驗僅對預處理展開了實驗，未來仍需更大規模的臨床實驗探索其最適當的用藥時機。另外，本實驗(B、C組)在益生菌使用基礎上對抗生素的使用療程亦進行了比較，雖差異無統計學意義，但就減少抗生素大量使用以降低抗生素耐藥從而提高HP根除率的遠期愿景，值得臨床更多實驗方案加以探索。

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