吡嗪酰胺耐藥對初治菌陽肺結核患兒療效的影響

何畏，魯小莉，吳桂輝

(成都市公共衛生臨床醫療中心,四川 成都 610061)

肺結核是一種由結核分枝桿菌引起慢性傳染病，以菌陽性肺結核傳染力較大，因此菌陽性肺結核治療對病情控制具有重要意義[1]。目前前期治療結核病主要方法為藥物治療，吡嗪酰胺(PZA)是目前治療結核病的一種重要藥物，在酸性環境下可將半休眠期狀態的結核分枝桿菌殺滅，提高臨床治療效果，緩解患者疫情發展，廣泛用于臨床治療[2]。目前研究發現，部分菌陽性肺結核患者對PZA具有耐藥性，造成患者病情加重、病程延長，影響治療效果。為探討PZA耐藥對初治菌陽肺結核治療的影響，筆者對PZA敏感患者和PZA耐藥患均采用PZA治療，并對兩組治療情況進行統計分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2016年1月在成都市公共衛生臨床醫療中心采用PZA初治菌陽肺結核患兒182例，納入標準：(1)診斷符合中華醫學會結核分會制定的《肺結核診斷和治療指南》[3]中的標準；(2)痰培養結核分枝桿菌陽性；(3)均對異煙肼(H)和利福平(R)敏感，并且在2個月強化治療方案中采用H和R治療；(4)患者監護人知情同意并簽署同意書。排除標準：(1)合并有肝腎病、精神疾病、AIDS等疾病；(2)長期服用免疫抑制劑；(3)嚴重營養不良者。根據藥物敏感試驗結果，PZA敏感患者140例(敏感組)，PZA耐藥患者42例(耐藥組)，兩組性別、年齡構成比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究得到了醫院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1PZA藥物敏感性試驗 采用系統方法對PZA進行敏感性試驗，研究對象為鑒定確定后的結核分枝桿菌的培養物，將其制作為菌懸液，并進行稀釋。將0.05 mL的菌懸液與一定的PZA添加劑一起倒入PZA培養管內，使藥物濃度達到標準濃度，控制在100 mg·L-1。稀釋制作完成的菌懸液，稀釋比例為1∶10，稀釋完成后倒入專用的MGIT培養管內得到藥物敏感性數據。

1.2.2治療方法 對敏感組和耐藥組患兒均使用吡嗪酰胺(廣東臺城制藥股份有限公司，批號：B2015-G-6)每日15～20 mg·kg-1頓服，療程為60 d，按時觀察并記錄患者病情。

1.3 檢測方法

(1)痰菌檢測：對患者的痰液進行定期檢查，每月2次，治療結束后使用痰抗酸桿菌涂片進行檢測，觀察痰菌是否為陰性。(2)胸片X線檢查：治療60 d后，拍 X 線胸片1次，分析病灶吸收情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組治療前痰菌分布、病灶及空洞情況

敏感組和耐藥組患者痰涂片、病灶范圍和空洞情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2 兩組治療2月末情況

敏感組和耐藥組治療2月末涂片轉陰和病灶吸收的比例差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。敏感組治療2月末空洞縮小比例為70.64%，明顯高于耐藥組的40.63%(χ2=9.654，P<0.05)。

2.3 兩組治療6月末痰菌情況

耐藥組治療6月末痰菌轉陰比例為90.48%，與敏感組的96.43%比較，差異無統計學意義(χ2=2.435，P>0.05)。

3 討論

肺結核是一種慢性傳染病，是由具有強耐酸、耐堿、耐熱和強致病力的結核菌分枝桿菌引起。結核病起病可急可緩，往往會使患者、乏力，呼吸道出現咳嗽咯血癥狀。采取藥物治療是結核病患者確診后主要治療方法，但隨著耐藥結核病的不斷增多，能夠使用藥物進行長期有效的治療成為臨床上的一大難題。PZA藥物敏感性和耐藥性測試一直未加入我國結核分枝桿菌的耐藥監測中，原因是傳統PZA藥物敏感性測試往往會出現陽性率較低、檢測周期過長、測試結果隨條件變化而變化等多方面問題和缺陷，因而無法確定耐藥性與敏感性測試的準確性[4-5]。PZA藥物在酸性環境下會表現出較強的抗菌活性，細菌無法在酸性條件下正常生長，給測定PZA耐藥性和敏感性的工作帶來了難度[6]。

目前，國內少有對PZA耐藥性的研究測試，而耐藥率也逐年增長[7]。由于缺少了對PZA藥物耐藥情況的研究數據分析，在治療過程中就需要對數據進行必須的分析，對PZA藥物耐藥情況進行直觀顯示，同時還需要進行多次臨床試驗[8]。結果表明初治陽肺結核患者的PZA往往較強，約為20.0%左右[9]，與其他對PZA耐藥性研究的結果相差不大，都具有較高的耐藥性。

表2 兩組痰菌分布、病灶及空洞情況 /例(%)

表3 兩組治療2月末涂片轉陰、病灶吸收比較 /例(%)

新發現的且從未進行過抗結核治療或用藥治療耐藥周期較短的耐藥情況稱為初治耐藥水平，通常治療周期少于30 d的耐藥情況[10]。同類結核菌菌株的感染是引起初治耐藥發生的主要原因，會導致機體對患者使用的治療藥物產生耐藥性。自然條件下發生的基因突變濫用藥物導致耐藥突變株的被篩選存活是耐藥情況發生的重要原因，此外，因對結核病監控管理體制的不健全或管理不當引起的適應性耐藥也比較經常見。患者的治療過程不夠健康有效，在發病后濫用抗結核藥物，使機體產生了耐藥性，影響了正常的治療過程[11]。因此，開展檢測工作后，治療醫師可根據檢測結果進行更好的診斷治療，調整結核病用藥情況，減少耐藥性情況的發生，提高治療效果，使患者盡早康復。在治療過程中，對患者整個治療過程進行記錄追訪和調查，可有效降低初治陽肺結核疾病的治療失敗率和復發率，加強對結核病的防控和治療，降低工作難度，使治療過程中管理和監督工作得到加強，還可為實驗室提供更加全面的耐藥性資料，有利于更好的開展治療，使治療效果得到顯著提升[12]。

高效的PZA藥物活性、酸性機制以及細胞外的酸性環境，是PZA療效的主要影響因素[13]。PZA藥物可通過擴散方式進入細胞內部，有效殺死在酸性環境中處于半休眠期的結核菌桿菌。本研究結果顯示，敏感組和耐藥組患者治療前痰涂片、病灶范圍和空洞情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明尚不能認為兩組患者治療前所選取的三個指標存在差異，治療前可認為兩組患者結核桿菌情況。病灶范圍及空洞情況是相似的，耐藥組治療2月末涂片轉陰和病灶吸收的比例與敏感組比較差異無統計學意義(P>0.05)，尚不能認為2月末涂片轉陰和病灶吸收的比例兩組之間有差異，表明PZA治療對轉陰和病灶吸收與耐藥與否沒有明顯的相關性，耐藥組治療6月末痰菌轉陰比例為90.48%，與敏感組比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明耐藥組和敏感組經PZA治療均能達到同等水平的轉陰效果，可認為治療6月末兩組療效一致。由于PZA在機體內進入結核細菌是通過自由擴散的方式，可滲入含有結核菌的細胞內，起到抑菌或殺菌的作用。筆者認為即使在耐藥情況下，PZA仍然可以進入到結核細菌內，起到殺菌作用。

PZA可在細胞質的幫助下轉化成一種弱酸，因而可以在酸性條件下進行質子化，以一種流出泵的形式將分枝桿菌排除細胞內部，再循環進入其他細胞進行質子化[14]。此過程使得分枝桿菌細胞內的這種弱酸性物質越來越多，降低了細胞的酸堿度，使其細胞膜發生損壞，進而破壞細胞[15]。肺結核空洞是目前結核病治療的主要問題，空洞長期不愈，造成空洞壁增厚，最后引發病灶出現廣泛纖維化。本研究結果顯示：敏感組治療2月末的空洞縮小比例為70.64%，明顯高于耐藥組，差異具有統計學意義，說明PZA藥物對于空洞縮小的治療效果敏感組優于耐藥組，在初治菌陽肺結核患者時具有較高的耐藥性，對肺結核空洞吸收有較顯著影響。隨著醫學技術的發展，目前PZA耐藥性監檢測較為方便，為達到更好的治療效果，降低空洞形成的危害，應加強對PZA初治患者耐藥性監測。

綜上所述，采用PZA藥物初治菌陽性肺結核可顯著提升患者的空洞縮小率，使藥物療效得到進一步發揮，促進了患者病情穩定，值得臨床推廣。

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