枯草桿菌腸球菌二聯活菌聯合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝炎的療效觀察

王蕊

(開封市隴海醫院消化內科，河南 開封 475003)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病病情演變的重要中間環節。資料顯示，NASH是隱源性肝硬化的一種重要誘發因素，在不進行干預情況下約30%～40%的NASH患者可伴進展性肝纖維化，其中10%～15%會發展為肝硬化[1]。近年來，國內外對NASH的臨床治療方法研究報道較多，如非藥物措施(運動、飲食等)、藥物和減肥手術等綜合療法[2]。然而，鑒于對NASH患者的參考標準、診斷標志物及研究指標目前仍存在迥異，很多臨床治療結論也有所不同，故對該病目前尚缺乏明確有效的藥物和治療手段[3]。

臨床證實[2]，多烯磷脂酰膽堿是NASH的有效藥物，且安全性較好。枯草桿菌腸球菌二聯活菌可通過改善NASH患者腸道菌群失調和降低體內內毒素等，達到改善患者癥狀的效果[4]。然而，將兩藥配合治療NASH的報道目前尚鮮見。本研究對NASH患者采取枯草桿菌腸球菌二聯活菌聯合多烯磷脂酰膽堿干預，觀察該療法對其臨床癥狀、實驗室指標及療效的作用，并探討其對血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集 2013年5月至2016年5月在開封市隴海醫院住院的NASH患者118例，參照數字表法隨機分為觀察組(59例)和對照組(59例)。觀察組：男性40例，女性19例；年齡39～65歲，平均(50.66±7.81)歲；病程9～17個月，平均(13.04±3.02)個月；體質量指數(28.51±4.13) kg·m-2；伴高血壓17例，肥胖30例，糖尿病4例，血脂異常30例。對照組：男性41例，女性18例；年齡37～63歲，平均(50.17±7.72)歲；病程8～18個月，平均(13.36±3.22)個月；體質量指數(28.77±4.56) kg·m-2；伴高血壓18例，肥胖31例，糖尿病5例，血脂異常31例。兩組間在性別、年齡、病程、體質量指數及并發癥方面差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 NASH診斷標準

納入病例的診斷依照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]標準執行：(1)符合相關診斷標準1～3項。(2)影像學檢查表明彌漫性脂肪肝。(3)伴代謝綜合征或原因未明的血清忠ALT升高連續>4周。(4)肝臟組織學檢測表明為脂肪性肝炎。符合以上第1～3項或第1項和第4項標準者即可確診。

1.3 納入和排除標準

納入標準：(1)符合NASH診斷者；(2)年齡20～65歲；(3)無心、肺、腦等系統障礙者；(4)患者知情，并簽署協議。排除標準：(1)有嚴重慢性肝病者；(2)妊娠或哺乳期女性；(3)有過敏體質者；(4)依從性差或不配合治療者。

1.4 治療方法

基礎治療：依照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]行非藥物干預。對照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲制藥有限公司，批號：130329、140323、150726)口服治療，2粒/次，3次/天。觀察組在對照組基礎上口服枯草桿菌腸球菌二聯活菌(北京韓美藥品有限公司，批號：20121026、20140317、20150826)，3次/天，2粒/次。兩組患者連續治療3個月。

1.5 觀察指標

(1)兩組血脂水平：檢測患者的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平，分別于治療前后采取全自動生化分析儀測定。(2)兩組肝功能水平：測定患者的天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及谷氨酰轉肽酶(GGT)，采取全自動生化分析儀分別于治療前后測定。(3)兩組血清中TNF-α和IL-6水平：抽取晨起空腹患者靜脈血約4～5 mL，室溫離心后取血清，置于-20 ℃保存，采取酶聯免疫吸附法(Elisa)于治療前后測定。

1.6 療效判定標準

患者的治療效果依照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[6]標準執行。臨床痊愈：患者的癥狀體征基本消失，血脂指標、肝功能恢復正常。顯效：患者的癥狀、體征顯著好轉，血脂指標、肝功能顯著好轉。好轉：患者的癥狀、體征有所改善，血脂指標、肝功能有所好轉。無效：患者的癥狀、體征無好轉，甚或加重，血脂指標、肝功能無改善。總有效率=(臨床痊愈+顯效+好轉)例數/總例數×100%。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 兩組HDL、LDL、TC及TG比較

治療后，兩組HDL明顯升高，LDL、TC和TG明顯降低(P<0.01)。治療組患者治療后HDL明顯高于對照組，LDL、TC和TG明顯少于對照組(P<0.01)，見表1。

2.2 兩組肝功能比較

治療后，兩組患者的AST、ALT和GGT水平明顯降低(P<0.01)。治療組患者治療后AST、ALT和GGT水平明顯少于對照組(P<0.01)，見表2。

表1 兩組HDL、LDL、TC和TG比較

表2 兩組肝功能比較

2.3 兩組療效比較

觀察組患者的總有效率為93.22%，對照組對79.66%，兩組比較差異有統計學意義(Uc=2.236，P=0.025)，見表3。

表3 兩組療效比較

2.4 兩組血清中TNF-α和IL-6水平比較

治療后，,兩組患者血清中TNF-α和IL-6水平明顯減少(P<0.01)。治療組患者治療后血清中TNF-α和IL-6明顯少于對照組(P<0.01)，見表4。

3 討論

現代醫學將“二次打擊”學說視為NASH的主要發病機制，認為其以氧應激和脂質過氧化為核心病理特征，上述因素會損傷肝臟，導致干細胞變性、壞死，甚至發展為肝纖維化[7]。多烯磷脂酰膽堿從大豆中提取，通過與肝細胞器膜相結合，提高其他磷脂依賴性酶的活性，達到護肝，同時多烯磷脂酰膽堿也能轉換膽固醇，改善肝臟的脂質代謝，從而緩解肝細胞脂肪的變性、壞死[8]。研究證實，多烯磷脂酰膽堿通過抑制氧化應激和脂質過氧化途徑，抑制炎性反應化等，改善肝細胞的凋亡，對NASH發揮療效[9]。筆者在對照組患者中，在常規非藥物干預基礎上給予多烯磷脂酞膽堿治療，取得一定積極療效。

表4 兩組血清中TNF-α和IL-6水平比較

隨著NASH的發病機制的不斷深入，腸道菌群失調和腸道通透性異常變化等所引起的腸源性內毒素血癥在NASH 的發病中發揮的作用已被證實[10]。文獻報道稱NASH患者的乳桿菌、雙歧桿菌及擬桿菌的菌落數均較正常情況下顯著明顯減少，腸桿菌的菌落數明顯增加[4]。枯草桿菌腸球菌二聯活菌是新型微生態制劑，通過生物奪氧作用和產生多種抗菌化合物等，對多種致病菌具有抑制效應，對腸道菌群發揮了較好的調節作用[11]。本研究在對照組基礎上給予枯草桿菌腸球菌二聯活菌治療，取得良好效果。本組資料顯示，枯草桿菌腸球菌二聯活菌聯合多烯磷脂酰膽堿干預對NASH，在改善患者的血脂水平、肝功能和療效方面均顯著優于對照組。

研究表明，腸道菌群失調所致的腸源性內毒素血癥能夠誘發肝臟產生TNF-α、IL-6 等因子，其中內毒素和多種致炎因子可促進誘導型一氧化氮合酶分泌一氧化氮，后者對肝臟產生較強的損害，同時TNF-α也可導致胰島素抵抗引起肝細胞損傷[12-13]。本組觀察發現，枯草桿菌腸球菌二聯活菌聯合多烯磷脂酰膽堿治療NASH，可明顯抑制患者血清中TNF-α和IL-6水平。

綜上，枯草桿菌腸球菌二聯活菌聯合多烯磷脂酰膽堿治療NASH療效明顯，且可改善患者的腸道菌群失調，為NASH的治療提供了有效療法。鑒于本研究納入病例數較少，今后本課題組將采取多中心、分層隨機、平行對照等試驗設計法，進一步探討本療法對NASH的有效性及安全性。

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