乙肝后肝硬化患者局灶性腦白質高信號與輕微型肝性腦病相關性的MRI研究

鄭薇，馮智超，朱文衛，李利豐，廖云杰，梁琪，王維

中南大學湘雅三醫院放射科，長沙410013

腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)是描述腦室周圍或深部白質病變的影像學術語，是一種非特異性的腦白質改變，在磁共振T2WI和液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)上表現為高信號[1-2]，并被認為與認知功能受損相關[3]。隨著影像技術的進步，WMH的發現率逐年提高，WMH的臨床意義受到越來越多的關注[4]。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是一種由肝功能嚴重障礙，或門靜脈-體循環分流異常所導致的、輕重程度不一的神經精神綜合征。輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)是HE中病變程度最輕的一級，常無明顯的臨床癥狀，但是患者存在輕微的認知障礙、運動控制受限以及注意力缺陷等，可通過神經心理學測試發現[5]。Rovira等[6]在一個由27名接受肝移植術前評估的肝硬化患者組成的人群中，發現局灶性WMH的發生率高達70%。Mínguez等[7]發現肝硬化患者的局灶性WMH在HE緩解后出現體積縮小、數目減少的可逆性改變。肝硬化患者的局灶性WMH是否與其神經、精神癥狀相關，目前未有報道。本研究通過分析肝硬化患者局灶性WMH與MHE的相關性，以期為MHE的早期診斷探索新的影像學標記。

1 材料與方法

1.1 研究對象

搜集乙型肝炎后肝硬化患者38例，其中包括無肝性腦病(non hepatic encephalopathy，nHE)20例，MHE 18例。因高血壓、高脂血癥、糖尿病、腎功能衰竭是WMH重要的危險因素[8-10]，為盡可能地減少干擾因素，本研究選取無上述危險因素的乙型肝炎后肝硬化患者為研究對象。

乙型肝炎后肝硬化患者入組標準：(1)根據中華醫學會肝病學分會指南[11]，患者臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查符合乙型肝炎后肝硬化診斷標準；(2)年齡在18～70歲之間。MHE患者入組標準：根據中國肝性腦病診治共識意見[12]，乙型肝炎后肝硬化患者無HE的臨床表現，且數字連接測驗-A (number connection test-A，NCT-A)、數字符號測驗(digitsymbol test，DST)兩項均為陽性。排除標準：(1)有HE病史或存在HE臨床表現；(2)患有高血壓、高脂血癥、糖尿病、腎功能衰竭、惡性腫瘤；(3)患有與肝性腦病無關的神經、精神疾病；(4)由其他原因造成的腦白質病變(如中毒、腦炎、多發性硬化、阿爾茨海默病、一氧化碳中毒等)；(5)有酗酒史及藥物濫用史；(7)存在MR檢查禁忌癥；(8)有頭部外傷史、腦中風史。

本研究通過中南大學湘雅三醫院倫理委員會批準，所有受試者被告知試驗流程并簽訂知情同意書。

1.2 MR數據采集

所有受試者均利用Ingenia 3.0 T MRI掃描儀(荷蘭飛利浦公司)進行掃描，采用標準8通道頭部線圈，受試者在掃描過程中保持清晰，頭部不動。掃描序列：T1WI軸位掃描：TR 196 ms，TE 4.6 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，FOV 230 mm×199 mm，矩陣=356×258，掃描時間31 s；T2WI軸位掃描：TR 2253 ms，TE 80 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，FOV 230 mm×180 mm，矩陣328×189，掃描時間27 s；FLAIR軸位掃描：TR 7000 ms，TE 110 ms，TI 2250 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，FOV 230 mm×183 mm，矩陣 256×144，掃描時間105 s。

1.3 MR圖像分析

所有的MR圖像分別由兩名具備中級職稱的神經影像醫師分析，當2名醫師診斷意見不一致時再由1名神經影像教授對結果進行復評，參評人員均不知曉患者的分組及臨床資料。

局灶性WMH的定義為：大腦皮層下、半卵圓中心及側腦室周圍白質在T2WI和FLAIR圖像上呈高信號灶，且直徑大于3 mm。采用Fazekas量表[13]對所有受試者局灶性WMH進行評分：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合。Fazekas量表評分0～1分為無或輕度局灶性WMH，Fezakas量表評分≥2分為中重度局灶性WMH。由于本研究的目的是肝硬化患者局灶性WMH與MHE的相關性，對受試者腦室旁的帽狀、鉛筆樣薄層病變以及暈圈樣WMH不予分析。

1.4 神經心理學測驗

所有受試對象均接受神經系統體格檢查，且在安靜房間內由具備相關資質的人員完成NCT-A、DST及數字廣度測驗。所有受試者均由同一主試者進行評估。NCT-A及DST測驗方法及結果參照文獻[14]。符合中國肝性腦病診治共識意見[12]中MHE的診斷標準：肝硬化患者無HE的臨床表現，且NCT-A、DST兩項均為陽性，診斷為肝硬化伴發MHE。數字廣度測驗將正序分和逆序分相加得到的總分換算為量表分，并記錄量表分。

1.5 血液生化檢查

所有受試對象均在MRI檢查當天空腹抽靜脈血完善血氨、肝功能及凝血功能檢查，根據肝功能Child-Pugh分級標準對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行評估。

1.6 肝硬化病程記錄標準

以患者首次診斷肝硬化的時間為起點，以患者接受MRI檢查的時間為截點，記錄肝硬化患者病程。

1.7 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料以x±s表示，計數資料以n表示。采用獨立樣本t檢驗或Fisher確切概率法比較nHE組與MHE組間年齡、性別、Child-Pugh分級、靜脈血氨濃度、局灶性WMH嚴重程度、NCT-A、DST及數字廣度測驗的差異；采用Mann-Whitney U檢驗比較兩組間肝硬化病程的差異。采用多因素logistic回歸分析肝硬化患者伴發MHE的獨立預測因素。采用Spearman等級相關分析肝硬化患者局灶性WMH嚴重程度與認知功能的相關性。所有統計結果均以P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共有38例乙肝后肝硬化患者納入本次研究，男33例，女5例。其中20例nHE，18例MHE；肝功能Child-Pugh A級16例，Child-Pugh B級15例，Child-Pugh C級7例；肝硬化病程為5 (2～8)年。

2.2 nHE與MHE組間比較

兩組間年齡、性別匹配，MHE組與nHE組相比，中重度局灶性WMH的患者更多，差異有統計學意義(P＜0.01) (圖1)；DST、NCT-A及數字廣度測驗在兩組間差異有統計學意義(P值均＜0.01)，MHE組認知功能較nHE組明顯下降；肝硬化病程(P=0.874)、肝功能Child-Pugh分級(P=0.203)、靜脈血氨濃度(P=0.107)在兩組間差異無統計學意義(表1，圖2)。

2.3 多因素logistic回歸分析

為分析肝硬化患者伴發MHE的獨立預測因素，消除混雜及干擾因素，以是否存在MHE為因變量，以年齡、性別、局灶性WMH的嚴重程度為自變量進一步行多因素logistic回歸分析。采用進入法回歸篩選自變量，最終選入回歸模型的變量只有局灶性WMH (OR=18.62，95%CI：2.43～142.86；P＜0.05)，也就是說中重度局灶性WMH是肝硬化患者伴發MHE的獨立預測因素。

圖1 nHE組與MHE組中無或輕度局灶性WMH和中重度局灶性WMH患者的人數。nHE：無肝性腦病；MHE：輕微型肝性腦病；WMH：腦白質高信號Fig. 1 The number of patients with no or mild focal WMH and moderate or severe focal WMH in nHE and MHE groups. nHE: non hepatic encephalopathy. MHE: minimal hepatic encephalopathy. WMH: white matter hyperintensity.

2.4 Spearman等級相關顯示

肝硬化患者局灶性WMH嚴重程度與認知功能損害顯著相關(表2)。

圖2 A：肝硬化nHE患者，男，48歲。FLAIR序列示皮層下及深部白質無異常高信號。B：肝硬化伴發輕微型肝性腦病(MHE)患者，男，55歲，FLAIR序列示點狀腦白質高信號(WMH) (箭)；C：肝硬化伴發MHE患者，男，57歲，FLAIR序列示WMH有融合趨勢(箭)；D：肝硬化伴發MHE患者，男，53歲，FLAIR序列示片狀融合的WMH (箭)Fig. 2 A: A 48-year-old male patient with cirrhosis and nHE. FLAIR image showed no WMH. B: A 55-year-old male patient with cirrhosis and MHE.FLAIR image showed punctate white matter hyperintensity (WMH) (arrow). C: A 57-year-old male patient with cirrhosis and MHE. FLAIR image showed early con fluent WMH (arrow). D: A 53-year-old male patient with cirrhosis and MHE. FLAIR image showed con fluent WMH (arrow).

表1 nHE組與MHE組間比較Tab.1 Comparison between nHE and MHE groups

3 討論

3.1 MHE診斷的意義及現狀

MHE發病率高，據報道在肝硬化患者中發生率為20%～80%[5]，但因其缺乏明顯的臨床癥狀，不易被患者及醫護人員重視。MHE可導致患者生活質量下降、駕駛能力減低及高空作業受限[15]，并且有MHE病史的患者發展為顯性HE的的風險大大增加[12]。忽略MHE的早期診斷將對患者個人及社會造成嚴重的危害。對MHE的早期診斷和及時干預有重大的醫學及社會意義。目前，MHE的診斷仍缺乏統一的“金標準”。第11屆世界消化病學大會推薦使用肝性腦病心理學評分(psychometric hepatic encephalopathy score，PHES)診斷輕微型肝性腦病診斷MHE[16]，但是對量表結果的解讀受患者年齡及受教育程度的影響較大。近年，MRI新技術應用于MHE診斷的研究不斷涌現[17-18]，但是，這些新技術存在檢查時間長、患者依從性差以及后處理工作難度大的缺點，難以在臨床工作中推廣。因此，探索能在常規的影像學檢查中提示MHE的影像學標記很有必要。

3.2 肝硬化患者局灶性WMH與MHE的相關性

T2WI和FLAIR序列是頭部MRI檢查的常規序列，在臨床工作中運用廣泛。WMH通過T2WI和FLAIR序列即可發現，表現為高信號。有研究發現肝硬化患者局灶性WMH的發生率高于正常人群，并且在HE腦病緩解后，WMH出現體積減小、數目減少的可逆性變化[6-7]。但是既往研究均未排除高血壓、高脂血癥、糖尿病及腎功能衰竭等危險因素對WMH的干擾，亦未分析局灶性WMH與MHE兩者的關系。

表2 局灶性WMH嚴重程度與認知功能的相關性Tab. 2 The correlation between the severity of focal WMH and cognitive function

為盡可能減少干擾因素，本研究選取無高血壓、高脂血癥、糖尿病及腎功能衰竭的乙型肝炎后肝硬化患者為研究對象，比較nHE組與MHE組局灶性WMH的嚴重程度。結果發現，在年齡、性別匹配的前提下，MHE組與nHE組相比，中重度局灶性WMH患者更多，差異有統計學意義(P＜0.01)。考慮到老齡[8]、女性[19]亦是WMH的危險因素，為排除年齡、性別對結果的影響，本研究采用多因素logistic回歸分析，結果顯示：校正年齡、性別后，中重度局灶性WMH是MHE的獨立預測因素(OR=18.62，95%CI：2.43～142.86；P＜0.05)。局灶性WMH與MHE的相關性可能與兩者共同的病理生理基礎即腦白質水腫、脫髓鞘有關。多項磁共振研究已證實MHE患者腦白質存在血管源性腦水腫或(和)細胞毒性腦水腫[20-22]，亦有學者認為MHE患者腦白質存在脫髓鞘改變[23-24]，而水腫和脫髓鞘正是WMH的病理基礎之一[25-26]。

神經心理學測驗結果顯示，MHE組較nHE組認知功能明顯減低，差異有統計學意義(P值均＜0.01)；Spearman等級相關顯示：肝硬化患者局灶性WMH嚴重程度與NCT-A的完成時間呈正相關(r=0.617，P＜0.01)，與 DST及數字廣度測驗評分呈負相關(r=-0.695，P＜0.01；r=-0.558，P＜0.01)。上述結果提示認知功能損害越明顯，局灶性WMH越嚴重，也說明局灶性WMH可作為反映肝硬化患者認知功能損害程度的影像學標記。

肝硬化病程、肝功能Child-Pugh分級、靜脈血氨濃度在nHE及MHE組間的差異無統計學意義(P值均＞0.05)，考慮原因在于肝硬化患者的認知功能損害是由血氨升高、系統性炎癥、低血鈉等多種因素共同導致的，因此認知功能損害的程度與肝功能障礙、血氨濃度、肝硬化病程并非完全平行[27-28]。既往關于MHE的多項研究中，nHE與MHE組間肝功能、轉氨酶、血氨濃度的差異亦無統計學意義[29-30]。因此，筆者推測與血液生化指標、肝功能及病程等相比，局灶性WMH對患者是否伴發MHE的判斷更加敏感。

3.3 本研究的局限性

首先，本研究因入組標準嚴格，導致樣本量偏小；其次，本研究為橫斷面研究，無法解釋局灶性WMH與MHE相關性的神經病理機制。

綜上所述，本研究通過分析乙型肝炎后肝硬化患者的局灶性WMH與MHE的相關性，發現中重度WMH是MHE的獨立預測因素，說明中重度局灶性WMH提示肝硬化患者可能伴發MHE。

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