生血寧片治療腎性貧血臨床效果的Meta分析

劉巧艷 陳帆 曹世義

[摘要] 目的 系統評價生血寧治療腎性貧血的臨床效果。 方法 計算機檢索PubMed、Web of Science、維普、萬方和中國知網數據庫，查找關于生血寧片對比常規藥物及常規療法治療腎性貧血的相關研究文獻，檢索時限均為建庫至2017年8月，由兩位評價員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，運用Stata 12.0軟件進行統計分析。 結果 共納入17項隨機對照試驗，包括1193例腎性貧血患者。Meta分析結果顯示，與常規治療及其他鐵劑比較，生血寧片能明顯改善腎性貧血患者的各項實驗室指標：血紅蛋白[WMD = 1.52，95%CI（1.18，1.86），P < 0.001]、血細胞比容[WMD = 1.90，95%CI（1.19，2.60），P < 0.001]、血清鐵蛋白[WMD = 2.01，95%CI（1.38，2.65），P < 0.001]和血清轉鐵蛋白飽和度[WMD = 1.90，95%CI（1.30，2.50），P < 0.001]，差異均有統計學意義。 結論 目前研究顯示，生血寧片治療腎性貧血是有效的。受納入研究質量和數量所限，本研究結論可能存在偏倚，需要開展更多高質量的研究予以證明。

[關鍵詞] 生血寧片；腎性貧血；系統評價；Meta分析；隨機對照試驗

[中圖分類號] R556 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（a）-0120-06

Effectiveness of Shengxuening tablet in the treatment of renal anemia： a Meta-analysis

LIU Qiaoyan CHEN Fan CAO Shiyi

School of Public Health， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Hubei Province， Wuhan 430030， China

[Abstract] Objective To systematically review the effectiveness of Shengxuening tablet for renal anemia. Methods We electronically searched databases including Pubmed， Web of Science， VIP， WanFang Data and CNKI for published articles of randomized controlled trials （RCTs） of Shengxuening tablets versus other drugs and conventional drugs for renal anemia from inception to August 2017. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers independently screened literature， extracted data and assessed the risk of bias in included studies. Then， Meta-analyses was performed with Stata 12.0 software. Results A total of 17 RCTs involving 1193 patients with renal anemia were included. The results of Meta-analyses showed that the improvement of laboratory indications， such as Hemoglobin [WMD = 1.52， 95%CI （1.18， 1.86）， P < 0.001]， Hematocrit [WMD = 1.90， 95%CI （1.19， 2.60）， P < 0.001]， Serum Ferritin [WMD = 2.01， 95%CI （1.38， 2.65）， P < 0.001] and Transferrin Saturation [WMD = 1.90， 95%CI （1.30， 2.50）， P < 0.001]. Conclusion The current evidence shows that Shengxuening tablet may significantly improve the effectiveness. Due to the limited quality and quantity of the included studies， the above conclusions need more high quality studies to verify.

[Key words] Shengxuening tablet； Renal anemia； Meta-analysis； Randomized controlled trial

腎性貧血是慢性腎衰竭的主要并發癥之一，形成的主要原因在于鐵的缺乏和紅細胞生成素不足[1]，影響著患者的生存質量和生存時間[2]。評價腎性貧血治療效果的指標主要有血紅蛋白（Hb）、血細胞比容（Hct）、血清鐵蛋白（SF）和血清轉鐵蛋白飽和度（TAST）[3]。生血寧片能有效補充鐵元素[4]，促進生血[5]，現已廣泛應用于缺鐵性貧血[6-7]和再生障礙性貧血[8]的臨床治療。張磊等[9]曾用Meta分析的方法探討生血寧治療腎性貧血的有效性與安全性，但是僅納入5項隨機對照試驗（RCT），共計344例研究對象。本研究以生血寧治療腎性貧血為切入點，充分檢索和分析文獻，應用Meta分析的方法，分析其治療腎性貧血的效果，促進其合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 RCT，語種限中文和英文，無論是否采用盲法或分配隱藏。

1.1.2 研究對象 明確診斷為腎性貧血[10]。

1.1.3 干預措施 觀察組采用生血寧加常規治療，對照組采用常規治療或常規治療加其他鐵劑治療。常規治療包括對癥支持治療和促紅細胞生成素等。其他鐵劑包括蔗糖鐵、右旋糖酐鐵、琥珀酸亞鐵、多糖鐵復合物、硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵等。

1.1.4 結局指標 預期獲得的結局判斷標準明確，至少包括以下結局指標中的一項：①治療結束或者隨訪期末臨床癥狀緩解、實驗室檢查結果或其他臨床癥狀的改善情況，以治療有效率表示；②治療結束或隨訪期末Hb、Hct、SF、TAST改善情況。

1.1.5 排除標準 ①動物實驗或臨床藥代動力學研究、綜述性研究；②非RCT；③研究的設計方案描述不清晰或者數據不全；④治療組未使用口服生血寧片補鐵；⑤文獻質量較差、研究數據有明顯錯誤；⑥重復發表。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網、維普和萬方數據庫，查找關于生血寧聯合常規治療對照常規治療方法或者其他鐵劑治療腎性貧血的相關研究文獻，檢索時限均為建庫至2017年8月。對所有符合納入標準的研究的參考文獻和有關生血寧改善腎性貧血患者預后綜述的參考文獻進行逐條檢索，以防漏檢。檢索詞包括：生血寧、腎性貧血、shengxuening、蠶砂提取物、鐵葉綠酸鈉等，文種限制為中文和英文；限定條件為“人類”和“隨機對照試驗”。使用Google、百度等搜索引擎及手工檢索作為補充。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如有分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量聯系原作者進行補充。篩選文獻時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以最終確定能否納入。資料提取內容包括：①所納入研究的基本信息：文題、第一作者、發表雜志及時間等；②觀察組與對照組患者基本情況，包括納入例數、年齡等；④藥物有效性等；⑤偏倚風險評價的相關指標。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

兩名評價員按照Cochrane協作組針對RCT制定的偏倚風險評估工具進行。

1.5 統計學方法

采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。計數資料用風險比（RR）作為效應指標，計量資料采用加權均數差（WMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間。納入研究間的異質性分析采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義，結合I2定量判斷異質性的大小。如果各研究間異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析，若各研究間異質性有統計學意義，采用隨機效應模型。對有明顯臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，若資料不足以實現亞組分析或敏感性分析，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得489篇文獻，經過逐層篩選，最終檢索到生血寧片相關文獻178篇，復檢出相關文獻55篇，進一步閱讀全文，經逐層篩選后，最終納入了17項RCT[11-27]。文獻篩選流程和結果見圖1。

“*”代表所檢索的數據庫及檢出文獻數量，具體如下：Pubmed（n=4），Web of Science（n=5），中國知網（n=154），萬方（n=175），維普（n=149）

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

2.2.1 納入研究的文獻特征 納入的17項研究[11-27]，共納入了1193例腎性貧血患者，所選文獻觀察組均采用生血寧片和常規的對癥支持治療，合并其他鐵劑的研究則被剔除，對照組均采用其他鐵劑和/或常規的對癥支持治療。最小樣本量為每組18例[25]，最大樣本量為每組67例[12]。納入研究的基本特征見表1。

2.2.2 納入研究偏倚風險評價 在納入的17項研究中，均未表明隨機分組方法是否采用分配隱藏和盲法，僅一項研究描述了失訪情況[16]，因此文獻質量較差。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血紅蛋白水平 研究文獻[11-27]均報道了Hb水平，納入的17項RCT，包括1193例研究對象，其中觀察組600例，對照組593例。隨機效應模型Meta分析結果顯示生血寧組Hb明顯高于對照組，差異有統計學意義[WMD = 1.52，95%CI（1.18，1.86），P < 0.001]。見圖2。

2.3.2 血細胞比容 納入的12篇研究文獻[11，13-15，17-20，23，25-27]包括773名研究對象，其中觀察組390人，對照組383人。隨機效應模型Meta分析顯示生血寧組Hct高于常規藥物及其他鐵劑治療，差異有統計學意義[WMD = 1.90， 95%CI（1.19，2.60），P < 0.001]。見圖3。

2.3.3 血清鐵蛋白 納入的14項研究[11-24]包括1011名研究對象，其中觀察組509名，對照組502名。隨機效應模型Meta分析顯示生血寧組SF明顯高于常規藥物及其他鐵劑治療，差異有統計學意義[WMD = 2.01， 95%CI（1.38， 2.65），P < 0.001]。見圖4。

2.3.4 血清轉鐵蛋白飽和度 納入的13項研究[12-24]包括943名研究對象，其中觀察組473例，對照組470例。隨機效應模型Meta分析顯示生血寧組血清轉鐵蛋白明顯高于常規藥物及其他鐵劑治療，差異有統計學意義[WMD = 1.90， 95%CI（1.30，2.50），P < 0.001]。見圖5。

圖5 觀察組與對照組血清轉鐵蛋白飽和度水平的比較

2.3.5 有效率 納入的9項RCT[13，15-17，19-21，23，24]包括研究對象619例，其中觀察組311例，對照組308例，固定效應模型Meta分析顯示[OR = 1.11，95%CI（0.97，1.26）， P > 0.05]，差異無統計學意義。見圖6。

2.3.6 不良反應率 納入的7項RCT[12-15，18，21，25]包括研究對象556例，其中觀察組278例，對照組278例，固定效應模型Meta分析顯示[OR = 0.22，95%CI（0.12，0.40），P > 0.05]，差異無統計學意義。見圖7。

3 討論

本Meta分析共納入了17項RCT，結果顯示，與常規治療及其他鐵劑相比，生血寧片能有效改善腎性貧血的實驗室指標，如Hb、Hct、SF以及血清TAST。生血寧片中的鐵元素以有機態形式存在[29]，既可在胃里吸收又可在小腸吸收[30]，吸收利用率高。研究表明，腎性貧血患者常會伴隨微炎癥的發生，而微炎癥可以誘導鐵調素表達升高。鐵調素是一種主要由肝臟合成、調控人體鐵代謝和鐵穩態的關鍵分子[31]。它可以通過與鐵輸出通道蛋白FPN1結合誘導其降解，從而阻止肝細胞和脾臟巨噬細胞中儲存鐵的釋放以及腸道細胞對鐵的吸收來發揮作用[32]。BMP/SMAD和JAK/STAT信號通路可以促進鐵調素的表達[33-35]。而生血寧可以通過抑制貧血患者BMP/SMAD和JAK/STAT信號通路的激活以抑制鐵調素的表達，進而促進人體肝臟和脾臟巨噬細胞中儲存鐵的釋放以及腸道鐵吸收。生血寧不僅能促進腎性貧血患者對鐵的吸收，促進體內儲存鐵的釋放[36]，還能夠有效促進造血干細胞、紅系祖細胞等的功能恢復及增殖，對體內鐵具有雙向調節作用[37]，因此，其具有吸收率更高、調節性更好的優點。同時，生血寧片口味酸甜，口感好[30]，避免了傳統口服鐵劑常見的胃腸道不良反應，患者對其依從性好。研究表明生血寧片不會導致心、肝、腎和生殖系統損害[38-40]，能夠用于心肝腎功能不全的患者。

本研究也存在一些不足之處：①各研究間生血寧片的劑量、頻次不同，可能影響Meta分析結果；②各研究的隨訪時間不完全一致，且多數研究樣本量較小，也可能導致偏倚；③受原始資料的限制，無法進行與不同鐵劑對比的亞組分析；④關于生血寧有效性和不良反應的報道不足，尚無法得出相關結論。

綜上所述，對于腎性貧血患者，生血寧片在相關實驗室指標的改善方面，相對于常規治療和其他鐵劑有一定優勢。但由于本次Meta分析納入文獻的樣本量較小，今后還需更多的大樣本、高質量的臨床研究，并更多地關注治療的有效性和安全性，為患者的安全合理用藥提供更多的依據和更好的選擇。

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（收稿日期：2017-10-15 本文編輯：劉學梅）