不同劑量利妥昔單抗注射液治療難治性免疫性血小板減少癥的療效及對凝血指標(biāo)的影響

童勇 馮春 杜飛 包世杰 周嬰 凌宇 郝丹 朱華民 孫志強

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫性出血性疾病，以血小板（PLT）減少、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正常或增加伴成熟受阻為病理特征[1-2]。歐美國家ITP發(fā)病率為5.52%～6.29%[3]，中國發(fā)病率尚不清楚，但臨床中并不少見，其中約有1/3的患者因治療無效疾病反復(fù)發(fā)作，惡化為難治性免疫性血小板減少癥（rITP）[4-5]。隨著新型血小板生成素受體激動劑的面世，ITP的治療取得了一定的進(jìn)展，但rITP依舊屬于臨床治療中的棘手問題[6]。利妥昔單抗注射液主要活性成分為重組利妥昔單抗，能殺傷惡性B細(xì)胞，減少自身抗體，從而達(dá)到治療目的[7]。本次研究探討了不同劑量利妥昔單抗注射液治療rITP的療效，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2017年5月南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院及宜昌市第一人民醫(yī)院收治的rITP患者80例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為rITP[8]；脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)；病程＞12個月；PLT＜30×109/L；患者及家屬均對本研究知情同意，自愿加入研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性差或不能完成完整療程及隨訪者；有嚴(yán)重心腦血管或精神病史；對研究使用藥物過敏者；肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染者。采用隨機數(shù)字表法將其分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=40）和小劑量組（n=40）。本研究已獲宜昌市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法 標(biāo)準(zhǔn)劑量組：患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗注射液（商品名：美羅華；山產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080054；規(guī)格：100 mg/10 mL）進(jìn)行治療，用藥劑量為375 mg/m2，通過氯化鈉注射液稀釋至1 mg/mL后靜脈滴注，靜滴速度為50 mg/h，1次/周，持續(xù)治療4周，若治療過程中出現(xiàn)患者出現(xiàn)明顯出血傾向或PLT低于10×109/L，則應(yīng)及時給予患者小板懸液輸注。小劑量組：患者采用小劑量的利妥昔單抗注射液進(jìn)行治療，用藥劑量為100 mg/m2，其余治療方法與步驟同標(biāo)準(zhǔn)劑量組。治療過程中注意觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并及時給予對癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) （1）凝血指標(biāo)：患者均于治療前后在空腹平靜狀態(tài)下抽取靜脈血5 mL，應(yīng)用全自動細(xì)胞計數(shù)儀檢測患者PLT；通過全自動凝血儀檢測患者血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APPT）；（2）觀察治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況及臨床療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者臨床療效判斷根據(jù)《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識（2016版）》中提出的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]。完全緩解（CR）：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血；有效（R）：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)PLT增加2倍且沒有出血；無效（NR）：治療后PLT＜30×109/L或者PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測2次PLT，其間至少間隔7 d，總有效=CR+R。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 標(biāo)準(zhǔn)劑量組男22例，女18例；年齡19～65歲，平均（45.68±8.83）歲；病 程 12～36個 月， 平 均（21.4±4.1） 個 月。 小劑量組男21例，女19例；年齡20～63歲，平均（44.64±9.25） 歲； 病 程 13～38個 月， 平 均（21.7±4.4）個月。兩組患者性別、年齡、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床療效比較 小劑量組患者治療總有效率為67.5%，高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的55.0%，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=1.317，P=0.251）。見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較 治療后，兩組患者PLT水平高于治療前，PT、APTT水平均低于治療前，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0.5）；但治療前后，兩組患者PLT、PT、APTT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

PT s組別 PLT ×109/L治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=40） 24.86±15.23 125.68±30.36 18.772 0.000 18.61±2.38 16.32±2.09 4.573 0.000小劑量組（n=40） 25.10±14.21 127.85±31.38 18.865 0.000 19.04±2.17 16.13±2.01 6.222 0.000 t值 0.073 0.314 0.844 0.414 P值 0.942 0.754 0.401 0.680

表2（續(xù)）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者發(fā)生出血2例，胃腸道反應(yīng)4例，肺部感染3例，輸液反應(yīng)4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為32.5%（13/40）；小劑量組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，血管性血腫1例，輸液反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%（5/40）。小劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=4.588，P=0.032）。

3 討論

ITP患者在血液科并不少見，隨著醫(yī)療理念的深入與醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，ITP的治療取得了一定的進(jìn)展[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3的ITP在治療過程中轉(zhuǎn)化為rITP，治愈率很低，成為臨床醫(yī)師頭疼的問題[11]。rITP發(fā)病機制與患者體內(nèi)免疫內(nèi)環(huán)境平衡紊亂具有密切關(guān)系，T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能受損引起B(yǎng)細(xì)胞功能出現(xiàn)異常，導(dǎo)致血小板糖蛋白抗體大量產(chǎn)生，PLT生成受到抑制[12-13]。另外，PLT糖蛋白抗體還會和PLT膜抗原結(jié)合，導(dǎo)致PLT被破壞，最終引發(fā)rITP[14]。由于PLT抗體的生成與B細(xì)胞有關(guān)，故治療rITP可從清除B細(xì)胞途徑入手[15]。

利妥昔單抗注射液的主要活性成分為重組利妥昔單抗，能針對B細(xì)胞表面CD20分子通過細(xì)胞毒作用快速清除B細(xì)胞，減少自身抗體的生成，從而發(fā)揮治療效果[16-17]。以往采用利妥昔單抗注射液治療rITP常采用375 mg/m2作為標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行治療，但因其價格昂貴，臨床推廣較難實現(xiàn)[18-19]。本次研究分析比較了標(biāo)準(zhǔn)劑量與小劑量利妥昔單抗注射液治療rITP，結(jié)果顯示，小劑量組患者治療總有效率為67.50%，高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的55.00%，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明兩種用藥方案臨床療效相似，降低利妥昔單抗注射液使用劑量至100 mg/m2不會影響治療效果。結(jié)果顯示，治療后，兩組患者PLT水平均高于治療前，PT、APTT水平均低于治療前，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但治療前后，兩組患者PLT、PT、APTT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明兩種用藥方案對于rITP均具有良好的治療效果，能顯著改善患者凝血指標(biāo)，效果相當(dāng)。rITP首選治療方法為藥物治療，但此治療方法令人擔(dān)心的是往往存在毒副作用，本組研究結(jié)果顯示，小劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%，低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的32.5%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較，應(yīng)用小劑量利妥昔單抗注射液對rITP進(jìn)行治療能降低患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，具有良好的安全性。另外，文獻(xiàn)[20-21]顯示，利妥昔單抗注射液不僅對B細(xì)胞具有滅殺作用，還能對T細(xì)胞的增殖活化產(chǎn)生干擾，并調(diào)控兩者之間的相互作用，對rITP的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

綜上所述，小劑量利妥昔單抗注射液與標(biāo)準(zhǔn)劑量臨床效果相似，對凝血指標(biāo)具有顯著的改善作用，且小劑量安全性更好，醫(yī)療費用較低，利于患者接受，具有較好的臨床應(yīng)用價值。

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