不同給藥途徑應用米索前列醇終止8~16周妊娠的臨床探討

蔡婕 駱亞平

米非司酮配伍米索前列醇用于終止7周內的正常妊娠，已普遍應用于臨床中，其安全性、有效性等獲得肯定。而用于終止8～16周妊娠，根據文獻[1-3]報道，米索前列醇的用藥途徑、劑量、用藥時間間隔等不盡相同。口服用藥因使用方便而應用廣泛，而陰道給藥、舌下含服和口頰含服的用藥方式近幾年來受到極大關注。本研究中使用相同劑量米非司酮配伍米索前列醇不同用藥途徑（口服或陰道用藥）終止8～16周妊娠，比較不同用藥途徑的有效性和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2017年6月間于本院住院治療患者。納入標準：稽留流產或正常妊娠狀態，年齡18～50歲，孕8～16周要求終止妊娠（根據停經天數和彩超檢查確定孕周），月經規律（近1年月經周期24～35 d），婦科檢查及實驗室檢查正常（包括白帶常規、血尿常規、凝血四項、肝腎功能等）。排除標準：有胎盤附著位置異常、生殖道腫瘤、性傳播疾病或各種生殖道炎癥尚未治愈以及米非司酮或米索前列醇的使用禁忌者。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意。服用米非司酮后妊娠物即排出者，未進入流產有效性分析，最終進入研究患者共180例，其中陰道組（85例）與口服組（95例）。

1.2 用藥方法 所有患者第1天上午空腹抽血檢查，排除禁忌證。第1天22：00，第2天10：00、22：00分別頓服米非司酮（生產廠家：華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字：H10950003，規格：25 mg/片）50 mg，第3天10：00給予米索前列醇（生產廠家：上海新華聯制藥有限公司，國藥準字：H10950003，規格：

25 mg/片）。口服組：米索前列醇600 μg（3片）口服，如妊娠物未排出16：00重復口服400 μg（2片），仍未排出則第4天10：00、16：00重復口服400 μg（2片），最多4次。陰道組：予米索前列醇600 μg（3片）陰道放置，如妊娠物未排出16：00重復陰道給藥400 μg（2片），仍未排出則第4天10：00、16：00重復陰道給藥 400 μg（2片），最多4次。所有患者僅在發生以下情況時手術：用藥后胎兒（或胚胎）未排出且陰道流血量＞100 mL，行清宮術或鉗刮術；胚胎排出后陰道流血量＞100 mL，行清宮術。

1.3 評價標準 （1）主要評價標準：藥物流產成功是指最后1次用米索前列醇12 h后妊娠物大部分或完全娩出。藥物流產失敗是指最后1次用米索前列醇12 h后未見妊娠物排出者，以及用藥后24 h內無妊娠產物排出且陰道流血量多需行急診刮宮術者，判斷為藥物流產失敗者行人工流產術或鹽酸依沙吖啶羊膜腔內注射引產術等。（2）次要評價標準：妊娠物排出時間，即妊娠物排出距第1次用米索前列醇的時間。（3）安全性標準：在使用米索前列醇后出現胃腸道癥狀或者癥狀加劇，胃腸道反應包括惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、乏力、腹瀉等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

BMI（kg/m2）陰道組（n=85） 30.0±5.5 77.2±12.5 49（57.6） 20.9±3.1口服組（n=95） 29.8±5.0 79.0±13.8 58（61.1） 21.1±2.6 t/ 字2 值 0.253 0.940 0.220 0.580 P值 0.467 0.491 ＞0.05 0.294組別 年齡（歲）停經天數（d）稽留流產例（%）

2.2 兩組流產效果比較 本次共納入研究患者180例，藥物流產成功者共169例（93.9%）。陰道組使用米索前列醇次數、妊娠物排出時間均小于口服組（P＜0.05），但流產成功率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。

2.2.1 正常妊娠組比較 180例患者中正常妊娠者73例，藥物流產者成功共70例（95.9%）。在正常妊娠患者中，陰道組使用米索前列醇次數、妊娠物排出時間均小于口服組（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組用藥后效果比較（±s）

表2 兩組用藥后效果比較（±s）

陰道組（n=85） 1.1±0.5 4.5±2.2 81（95.3）口服組（n=95） 1.3±0.5 5.8±2.5 88（92.6）t/ 字2 值 1.938 -3.685 0.64 P 值 0.003 ＜0.001 ＞0.05

表3 兩組正常妊娠者藥流情況比較（±s）

表3 兩組正常妊娠者藥流情況比較（±s）

流產成功例（%）陰道組（n=36） 76.8±11.4 1.1±0.5 4.2±2.0 35（97.2）口服組（n=37） 75.8±14.3 1.4±0.6 6.0±2.9 35（94.6）t/ 字2 值 0.309 1.716 3.079 0.330 P值 0.413 0.009 0.003 ＞0.05組別 停經天數（d）使用米索前列醇次數（次）排出時間（h）

2.2.2 稽留流產組比較 180例患者中稽留流產者107例，藥物流產者成功共99例（92.5%）。在稽留流產患者中，陰道組使用米索前列醇次數小于口服組，但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；妊娠物排出時間小于口服組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組稽留流產者藥流情況比較（±s）

表4 兩組稽留流產者藥流情況比較（±s）

陰道組（n=49） 77.4±13.3 1.1±0.5 4.7±2.3 46（93.9）口服組（n=58） 81.0±13.1 1.2±0.5 5.6±2.2 53（91.4）t/ 字2 值 1.403 1.082 2.065 0.460 P值 0.886 0.102 0.041 ＞0.05

2.3 兩組不良反應比較 米非司酮不良反應較小，本次研究對象中，僅有個別患者在口服米非司酮后出現輕微惡心感。應用米索前列醇后，陰道組出現不良反應3例，口服組11例，均為胃腸道反應，僅有1例患者因嘔吐嚴重需進行補液處理。陰道組不良反應發生率明顯少于口服組，比較差異有統計學意義（ 字2=4.05，P＜0.05）。

3 討論

近年來，孕8～16周的藥物流產方式成為臨床研究熱點。2015年中華醫學會計劃生育學分會發布《米非司酮配伍米索前列醇終止8～16周妊娠的應用指南》，指出在具備住院及搶救條件的區、縣級及以上醫療單位進行米非司酮配伍米索前列醇終止8～16周妊娠，是安全可行的[1]。本研究用米非司酮配伍米索前列醇終止8～16周妊娠總有效率93.9%，其中正常妊娠組有效率高達95.9%，稽留流產組92.5%。稽留流產的成功率較正常妊娠組偏低，考慮是與死亡的妊娠物在宮腔內滯留時間長，孕囊枯萎、胎盤胎膜機化，妊娠物與宮壁粘連緊密相關。米索前列醇為人工合成的前列腺素E1類似物，具有興奮子宮平滑肌的作用，可經口服、陰道給藥、舌下含服和口頰含服。藥物的臨床效果和動力學特征和給藥途徑有很大關系[2-3]。藥代動力學研究結果表明，陰道用藥產生較高濃度的米索前列酸，且在妊娠婦女體內維持較長時間，有較大的生物利用度，較口服和舌下用藥可延長用藥間隔，從而減少藥物用量和降低臨床副作用[4-9]。許多研究認為米索前列醇應用于終止妊娠陰道給藥效果優于口服。有研究報道米索前列醇口服或陰道用藥終止中期妊娠的有效率是相同的，但陰道用藥組使用米索前列醇劑量較小，妊娠物排出時間較短[5]。本研究結果顯示，無論是正常妊娠還是稽留流產，其陰道用藥和口服用藥的有效率無明顯差異，與文獻[5]結果相似，但不排除部分患者孕周較大、樣本量較小所導致的誤差。但在正常妊娠患者中，陰道組的妊娠物排出時間及使用米索前列醇次數少于口服組，差異有統計學意義（P＜0.05），與國內外研究結果相似[8-20]。

米索前列醇也會使胃腸道平滑肌收縮，因此有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道副反應。在口服給藥時藥物經過胃腸道，出現不良反應率較高。而陰道用藥和舌下含服、口頰含服避免了肝臟代謝途徑，胃腸道反應較輕，且不受食物作用和胃排空狀態的影響[12-15]。研究表明，服用米非司酮后，陰道放置米索前列醇終止早孕與口服用藥相比，婦女可接受性更好，嘔吐和腹瀉的不良反應發生率比口服組低[7]。本研究中研究對象出現的不良反應主要為惡心、嘔吐、腹瀉，陰道用藥組不良反應發生率低于口服用藥組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

孕8～16周的正常妊娠階段胎盤絨毛發育旺盛，胎盤絨毛與蛻膜聯系較緊密，妊娠物常不易完整剝離。稽留流產患者因胚胎停育宮內時間長、胎盤胎膜機化等原因，妊娠物與宮壁粘連緊密相關。故此孕周藥流后可能出現妊娠組織物殘留、淋漓不盡出血、大出血等。國內部分醫院對于較大孕周藥流后仍選擇進行立即清宮術。但2015年中華醫學會計劃生育學分會發布的指南建議用藥后2周隨訪，觀察期間有活動性出血或持續性出血者，必要時再行清宮手術。近年來RCOG的指南指出米非司酮配伍米索前列醇終止中期妊娠后不必常規清宮[16-20]。清宮是侵入性操作，婦女多對其存有恐懼和不安的心理，但不清宮者需多次返院復查彩超，增加患者經濟及等待過程心理負擔，故本次研究中，對于觀察對象均采取自愿原則，告知利弊后自愿選擇是否進行清宮術。

綜上所述，米非司酮配伍米索前列醇對于終止8～16周活胎妊娠或稽留流產均安全有效。米索前列醇陰道用藥可縮短妊娠物排出時間并降低臨床副作用，優于口服用藥。

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