低劑量白介素2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效研究*

魏建波 彭翔 盧勤燕 尚榆淇

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種由機(jī)體固有免疫系統(tǒng)紊亂，引起全身性炎癥反應(yīng)的自身免疫性疾病[1]。常見于青年女性，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、臟器損害等。目前，國內(nèi)外主要采用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合進(jìn)行治療，該治療方法常伴隨有系統(tǒng)感染、肥胖、高血壓、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2-5]。白介素2能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，具有抗病毒、抗腫瘤能力，常用于治療惡性腫瘤、先天免疫缺陷等疾病[6]，但鮮有治療SLE相關(guān)報(bào)道。基于此，本文對低劑量白介素2治療SLE進(jìn)行研究，探究其臨床療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2017年12月本院收治的中、重度SLE患者40例為研究對象。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：美國風(fēng)濕病學(xué)院1997年制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，11條標(biāo)準(zhǔn)中符合4條[7]。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)SLEDAI評分標(biāo)準(zhǔn)，得分≥10 分；初次診斷為SLE。排除標(biāo)準(zhǔn)：對白介素2過敏者；患有嚴(yán)重的心臟病；肺功能異常；嚴(yán)重腎功能不全者；有器官移植者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=20）和治療組（n=20）。患者均自愿作為研究對象并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法 （1）對照組：無生育要求的患者17例，給予糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺沖擊治療，糖皮質(zhì)激素潑尼松片（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H35020318）1 mg/（kg·d）或甲潑尼龍片（Pfizer Italia Srl，注冊證號 H20150245）0.8 mg/（kg·d），環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，注冊證號 H20160467）0.8 g/次，1次/月，連用12周；有生育要求的患者3例，予足量糖皮質(zhì)激素加霉酚酸酯治療，糖皮質(zhì)激素使用同無生育要求者，霉酚酸酯（昆明貝克諾頓制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130024）30 mg/（kg·d），連用 12 周。（2）治療組在對照組基礎(chǔ)上加用重組人白細(xì)胞介素-2注射液（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20040020）治療，皮下注射20萬單位/次，3次/周，4周為一療程，使用3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者治療前及治療第4、8、12周的炎癥因子（TNF-α、IL-6、CRP、WBC、ESR）、免疫功能（IgA、IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4）、肝腎功能（ALT、AST、Scr、BUN）等指標(biāo)，采用SLEDAI標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行評分[8-9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 15.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男1例，女19例；年齡15～52歲，平均（33.28±5.45）歲。治療組女20例；年齡17～51歲，平均（31.82±4.58）歲。兩組患者年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組各炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4、8、12周，兩組TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平均低于治療前，治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且兩組WBC水平均高于治療前，治療組高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療前，兩組各免疫功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4、8、12周，兩組IgA、IgG低于治療前，補(bǔ)體C3、C4高于治療前，且治療組IgA、IgG低于對照組，補(bǔ)體C3、C4高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

表1 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）

組別 時(shí)間 TNF-α（ng/mL） IL-6（pg/mL） CRP（mg/L） WBC（×109個(gè)/L） ESR（mm/h）對照組（n=20） 治療前 2.19±0.46 260.93±30.13 72.23±4.25 4.46±0.76 116.88±10.31治療后第4周 1.77±0.65* 201.32±42.15* 52.71±10.28* 5.29±0.91* 77.69±14.19*治療后第8周 1.54±0.67* 188.39±34.14* 30.19±9.31* 6.07±1.20* 48.77±11.09*治療后第12周 1.12±0.26* 168.33±19.65* 14.36±5.25* 6.31±1.46* 27.28±10.63*治療組（n=20） 治療前 2.02±0.71 249.95±45.14 69.18±7.28 5.04±0.85 120.81±15.71治療后第4周 1.54±0.85*# 163.14±52.14*# 41.43±9.26*# 6.65±0.74*# 57.95±20.98*#治療后第8周 1.16±0.29*# 147.20±30.53*# 22.76±7.27*# 7.11±0.96*# 28.70±10.10*#治療后第12周 0.82±0.15*# 105.23±15.12*# 7.68±1.26*# 7.52±1.28*# 17.24±5.67*#

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較[g/L，（±s）]

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較[g/L，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 IgA IgG 補(bǔ)體C3 補(bǔ)體C4對照組（n=20） 治療前 4.36±0.76 20.93±2.13 0.63±0.25 0.16±0.06治療后第4周 3.97±0.85* 18.33±3.05* 0.71±0.29* 0.19±0.08*治療后第8周 3.64±0.80* 16.91±3.24* 0.82±0.21* 0.21±0.10*治療后第12周 2.94±1.14* 15.09±2.72* 0.86±0.15* 0.23±0.16*治療組（n=20） 治療前 4.52±1.06 22.15±4.78 0.52±0.47 0.14±0.07治療后第4周 3.33±0.97*# 17.14±2.84*# 0.83±0.29*# 0.22±0.09*#治療后第8周 2.96±1.21*# 15.28±3.18*# 0.96±0.37*# 0.27±0.19*#治療后第12周 2.21±0.89*# 13.23±2.12*# 1.08±0.26*# 0.31±0.12*#

2.4 兩組患者治療前后肝腎功能比較 治療前，兩組各肝腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4、8、12周，兩組ALT、AST、Scr均高于治療前，BUN均低于治療前，且治療組BUN均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療后兩組ALT、AST、Scr比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.5 兩組患者治療前后SLEDAI評分比較 治療前，兩組SLEDAI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4、8、12周，兩組 SLEDAI評分均低于治療前，且治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后肝腎功能比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肝腎功能比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 Scr（μmol/L） AST（U/L） ALT（U/L） BUN（mmol/L）對照組（n=20） 治療前 76.94±8.76 28.93±7.13 27.23±8.25 40.62±3.61治療后第4周 88.74±9.65* 39.38±10.18* 35.71±10.81* 29.94±4.89*治療后第8周 90.41±9.16* 44.49±15.74* 41.19±16.38* 23.71±4.05*治療后第12周 95.14±19.09* 45.97±14.62* 42.34±14.27* 18.91±3.64*治療組（n=20） 治療前 77.21±10.74 30.55±8.41 26.18±10.65 45.47±7.52治療后第4周 88.37±9.95* 34.44±10.44* 32.49±12.36* 26.68±5.77*#治療后第8周 97.26±8.25* 42.20±12.33* 37.76±10.17* 17.84±3.29*#治療后第12周 98.51±12.65* 41.23±9.12* 39.68±9.26* 10.90±1.83*#

表4 兩組患者治療前后SLEDAI評分比較[分，（x-±s）]

3 討論

SLE發(fā)病機(jī)制主要體現(xiàn)為自身反應(yīng)性T細(xì)胞過度活化，引起B(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體，進(jìn)而引發(fā)全身性炎癥[10]。SLE發(fā)病原因尚不明確，當(dāng)前研究認(rèn)為與遺傳、生活環(huán)境、藥物作用、機(jī)體免疫等密切相關(guān)。SLE治療過程中用到的藥物有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥、生物制劑等[11]。目前國內(nèi)外主要運(yùn)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，該治療方法對SLE有一定的效果，在本研究對照組中也得到了驗(yàn)證，這與國內(nèi)外學(xué)者研究是一致的。研究表明，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑類藥物具有不同程度的細(xì)胞毒性，能夠抑制機(jī)體免疫功能正常表達(dá)，致使治療過程中出現(xiàn)感染、肥胖、臟器受累、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，進(jìn)而加重病情，甚至導(dǎo)致患者死亡[8]。

白介素是白細(xì)胞、免疫細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子，具有傳遞信息、活化免疫細(xì)胞、介導(dǎo)增殖分化等作用。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）與CD4+T細(xì)胞失衡與SLE疾病活動(dòng)相關(guān)，Treg細(xì)胞通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化增殖達(dá)到機(jī)體的免疫耐受和預(yù)防自身免疫性疾病的作用[12]，但大多數(shù)研究證明，SLE患者體內(nèi)，Treg細(xì)胞的抑制功能完好[13]，表明Treg細(xì)胞在SLE發(fā)病中沒有內(nèi)在的功能缺陷。研究證明，對自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答的特異性CD4+T細(xì)胞通過的耗盡CD25+Treg細(xì)胞來對抗免疫抑制[14]。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)功能和代謝正常的Treg細(xì)胞數(shù)量大幅減少[15]，這種Treg細(xì)胞數(shù)量減少是IL-2缺失的典型特征，因此，在SLE自身免疫的有效調(diào)控依賴于存在足夠數(shù)量的Treg細(xì)胞。本研究基于內(nèi)源性調(diào)節(jié)機(jī)制，通過皮下注射，提高機(jī)體白介素2水平，抑制過度活躍的自身免疫反應(yīng)，降低TNF-α、IL-6、CRP、ESR等促炎因子水平，改善機(jī)體抗炎能力，將SLE患者內(nèi)部促炎環(huán)境改變?yōu)榭寡篆h(huán)境，實(shí)現(xiàn)病癥緩解。CRP是病癥的重要指示，可以直接反映出紅斑狼瘡的活動(dòng)度；IL-6是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要促炎因子，可以使T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞，且可促進(jìn)B細(xì)胞分化產(chǎn)生免疫球蛋白[16]；TNF-α是由T淋巴細(xì)胞分泌的促炎因子，其與IL-6相互作用進(jìn)行調(diào)節(jié)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后 4、8、12周，兩組TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平均低于治療前，治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且兩組WBC水平均高于治療前，治療組高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后4、8、12周，兩組IgA、IgG低于治療前，補(bǔ)體C3、C4高于治療前，且治療組IgA、IgG低于對照組，補(bǔ)體C3、C4高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后4、8、12周，兩組ALT、AST、Scr均高于治療前，BUN均低于治療前，且治療組BUN均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療后兩組ALT、AST、Scr比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果提示低劑量白介素2治療SLE是安全可靠的。SLEDAI評分標(biāo)準(zhǔn)從外觀、免疫指標(biāo)、系統(tǒng)病變等多個(gè)方面進(jìn)行綜合評價(jià)[18]，能夠系統(tǒng)的反映SLE的活動(dòng)度，具有較強(qiáng)的科學(xué)性。本研究結(jié)果顯示，治療后4、8、12周，兩組SLEDAI評分均低于治療前，且治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上結(jié)果說明低劑量的白介素2治療SLE，對比傳統(tǒng)的免疫抑制治療，旨在補(bǔ)償預(yù)先存在的白介素2的不足從而恢復(fù)生理狀態(tài)，其中Treg細(xì)胞的恢復(fù)能夠有效地抑制自身免疫。文獻(xiàn)[19]報(bào)道低劑量白介素2可以有效治療自身免疫性疾病如：HCV誘發(fā)的血管炎及移植物抗宿主病，白介素2的耐受性良好和不良事件是最小的。但是有關(guān)白介素2治療SLE的報(bào)道多數(shù)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究少，因此該項(xiàng)研究可以充實(shí)有關(guān)白介素2治療SLE的臨床研究，具有較高的臨床價(jià)值及社會(huì)及經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，價(jià)值和意義重大。

綜上所述，低劑量白介素2治療SLE療效較好，能夠有效的緩解病癥，降低臟器損傷，且對肝腎影響較小，安全性高，具有臨床推廣價(jià)值。

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