血清RF、抗CCP抗體在類風濕性關節炎患者中的表達及其與預后的相關性*

張雪珍

類風濕關節炎（RA）是一種以慢性關節滑囊炎為主要特征的慢性、系統性自身免疫性疾病，主要侵蝕關節及周圍組織，從而導致骨質破壞、關節畸形和功能障礙，具有較高的發病率和致殘率，嚴重影響患者的身心健康和生活質量[1]。因此，RA早期診斷和治療對改善RA患者的預后有著重要的意義。文獻[2]研究顯示，血清學指標可出現于RA發病早期，甚至出現于相關臨床癥狀和體征發生前，具有較高的靈敏度和特異性，可用于RA早期診斷、病情監測和預后評估。目前臨床上常用的血清學指標有類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽（抗CCP）抗體等[3]，本研究通過檢測RA患者、非RA患者和健康體檢者血清RF和抗CCP抗體，旨在探討血清RF和抗CCP抗體在RA患者的表達及其與預后的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2016年6月本院收治的120例RA患者作為RA組，納入標準：（1）符合1987年美國風濕病學會（ACR）修訂的RA分類診斷標準[4]；（2）自愿配合整個研究進行者。排除標準：（1）排除系統性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)、幼年特發性關節炎、強直性脊柱炎、多發性肌炎和皮肌炎等其他自身免疫性疾病及家族遺傳性疾病者；（2）嚴重心肺肝腎功能不全者；（3）良惡性腫瘤等其他相關性疾病的患者。選取同期60例非RA患者作為非RA組，納入標準：符合2007版骨關節炎診治指南。排除標準：（1）過敏史和自身免疫性疾病者；（2）嚴重心肺肝腎功能不全者；（3）良惡性腫瘤等其他相關性疾病者。選取同期于本院體檢部接受體檢的60例健康體檢者作為健康對照組，納入標準：（1）無重大疾病者；（2）無關節疾病者。排除標準：不愿配合研究者。該研究已經醫院倫理學委員會批準，研究對象均知情同意。

1.2 檢測方法 采集觀察對象清晨空腹靜脈血3 mL，并置于一次性分離膠促凝試管中，3 500 r/min離心10 min，分離血清。采用ELISA法檢測觀察對象血清抗CCP抗體水平，試劑盒由上海科新生物技術股份有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。采用免疫透射比濁法檢測觀察對象血清RF的水平，試劑盒由日本和光純藥工業株式會社提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 觀察指標 觀察對象的血清抗RF、CCP抗體水平，并記錄患者的腫脹關節計數（SJC）、壓痛關節計數（TJC）和28個關節的疾病活動度（DAS28）評分。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件進行數據分析，計量資料用（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗，三組間計量資料的比較采用方差分析；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗；相關性研究采用Pearson分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 RA組：男68例，女52例，年齡18～78歲，平均（49.79±12.78）歲，病程2～15年，平均（6.24±2.43）年。根據DAS28評分將RA患者分為RA活動組（DAS28＞3.2）50例和RA緩解組（DAS28≤3.2）70例；根據美國風濕病學會的RA X線分期標準以及由Dm[5]推薦修訂的Sharp法評分，對RA患者雙手X線平片進行分期及Sharp評分，分為RA骨侵蝕組56例和非骨侵蝕組64例。非RA組：男34例，女26例，年齡20～82歲，平均（49.86±13.21）歲；干燥綜合征18例，系統性紅斑狼瘡13例，系統性硬化癥10例，強直性脊柱炎9例，骨關節炎6例，腰椎間盤突出癥4例。健康對照組：男34例，女26例，年齡18～79歲，平均（48.85±14.75）歲。RA組、非RA組和健康對照組三組的性別結構、年齡組成等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 三組血清RF和抗CCP抗體水平比較 RA組血清RF水平明顯高于非RA組和健康對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；RA組的血清抗CCP抗體水平明顯高于非RA組和健康對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

表1 三組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

組別 RF（U/mL） 抗CCP抗體（RU/mL）RA 組（n=120） 158.74±73.43 132.43±32.34非RA組（n=60） 34.53±10.24 24.58±6.76健康對照組（n=30） 4.84±1.12 15.24±4.56 F值 150.58 510.41 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 RA活動組和緩解組血清RF和抗CCP抗體水平比較 RA活動組血清RF和抗CCP抗體的水平均明顯高于RA緩解組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 RA活動組和緩解組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

表2 RA活動組和緩解組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

組別 RF（U/mL） 抗CCP抗體（RU/mL）RA活動組（n=50） 208.73±94.72 152.73±32.75 RA緩解組（n=70） 118.54±28.48 121.74±36.52 t值 7.52 4.78 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.4 RA骨侵蝕組和非骨侵蝕組血清RF和抗CCP抗體水平比較 RA骨侵蝕組和RA非骨侵蝕組的血清RF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；RA骨侵蝕組的血清抗CCP抗體水平明顯高于RA非骨侵蝕組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 RA骨侵蝕組和非骨侵蝕組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

表3 RA骨侵蝕組和非骨侵蝕組血清RF和抗CCP抗體水平比較（±s）

組別 RF（U/mL） 抗CCP抗體（RU/mL）RA骨侵蝕組（n=56） 164.25±78.42 183.47±88.79 RA非骨侵蝕組（n=64） 154.38±69.38 79.65±22.73 t值 0.73 9.03 P 值 ＞0.05 ＜0.05

2.5 RA患者的血清RF和抗CCP抗體水平與腫脹關節計數、壓痛關節計數和28個關節的疾病活動度評分的相關性 Pearson分析結果顯示，RF與DAS28呈顯著正相關（P＜0.05），抗CCP抗體與SJC、TJC和DAS28均呈顯著正相關（P＜0.05），見表4。

表4 RA患者血清RF和抗CCP抗體水平與SJC、TJC和DAS28評分的相關性

3 討論

RF是目前運用最廣泛的RA實驗室指標，是目前診斷RA的首選指標之一。RF是一種以變性IgG為靶抗原的自身抗體，主要有IgM、IgG、IgA、IgE和IgD型RF，主要存在于RA患者的血清和關節液中，其可通過與自體、異體或異種IgG形成免疫復合物，激活補體系統，從而誘發炎癥反應[6]。RF在RA患者中的檢出率很高，RF陽性支持早期RA的傾向性診斷，如對年輕女性應進行RA和風濕熱間的鑒別；而對非活動期RA的診斷，需參考病史[7]。在RA患者，RF的滴度與患者的臨床表現呈正相關，即隨癥狀加重而效價升高。但RF并不是RA獨有的特異性抗體。在系統性紅斑狼瘡患者有50%RF陽性，在其他結締組織病如干燥綜合征、硬皮病、慢性活動性肝炎及老年人中均可有不同程度的陽性率[8]。文獻[9]研究顯示，病理性RF導致的自身免疫損傷可使RA患者疾病活動，發生類風濕結節、壞死性血管炎、骨侵蝕等。抗CCP抗體是RA特異性自身抗體，主要由血清、關節液和骨髓中的B淋巴細胞自發分泌[10]。文獻[11]研究顯示，抗CCP抗體與瓜氨酸蛋白可在炎性細胞的Fcy受體的作用下形成免疫復合物，從而產生免疫應答。文獻[12]研究亦顯示，抗CCP抗體為RA的早期抗體，并與RA患者的關節侵蝕狀況和預后存在著密切的相關性。

本研究結果表明，RF和抗CCP抗體在RA血清均具有較高的表達水平，且和疾病活動性存在一定的相關性。RF并不是RA的特異性抗體，其在骨關節炎、干燥綜合征、進行性全身性硬化癥等疾病中亦有不同程度的陽性表現，故僅進行RF檢測很難為早期RA提供可靠的依據。而抗CCP抗體為RA特異性自身抗體，用于早期RA診斷具有較高的靈敏度和特異性。本研究結果顯示，RA骨侵蝕組的血清抗CCP抗體水平明顯高于RA非骨侵蝕組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明抗CCP抗體關節侵蝕性病變有著密切的聯系。原因可能是，富含瓜氨酸殘基的多肽或蛋白均可被RA患者血清中的自身抗體識別，進而引起關節損傷，重要者可導致關節畸形，嚴重影響患者的預后[13]。因此，對于抗CCP抗體陽性患者應盡早給予有效的干預，延緩疾病的進展，減少骨侵蝕和關節破壞，從而改善RA患者的預后。文獻[14]研究指出，CCP陽性且定量檢測結果顯示持續增高者就有明顯的骨侵蝕進展，即便患者經治療后臨床癥狀有所改善，但絕不能放松后續治療。而文獻[15]進一步指出，CCP抗體具有區分損傷性和非損傷性關節炎的能力，可作為RA疾病活動度評估的重要參考指標。文獻[16-17]通過臨床試驗證明，CCP抗體可作為RA早期診斷的特異性指標，而RF則作為疾病損傷程度的特異性指標。Kroot等[18]通過對數百例發病1年以內的RA患者進行了1～6年的隨訪，通過對疾病活動評分、健康評估問卷以及影像學評分的連續觀察，抗CCP抗體陽性的RA患者骨破壞較陰性者嚴重。本研究結果亦顯示，抗CCP抗體與SJC、TJC和DAS28均呈顯著正相關，與文獻[19]研究結果相符。文獻[20-21]研究亦顯示，抗CCP抗體水平與IL-4、IL-17等炎性因子的水平有關，而這些因子可通過直接或間接發揮促炎性作用，在RA的發生發展中發揮著重要的作用。目前，關于抗CCP抗體是否與疾病活動存在相關性的觀點尚未統一，不同的研究有不同的說法，而確切的結論則有待進一步更大樣本量的基礎和臨床研究。

綜上所述，血清RF和抗CCP抗體水平與RA疾病活動性相關，且血清抗CCP抗體水平與骨侵蝕相關。RF和抗CCP抗體在RA患者的早期診斷和預后評估中均具有較高的臨床價值。

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