噻二唑合成工藝的改進

李振 步雷

【中圖分類號】R94 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）03--01

前言

1，3，4-噻二唑是含有N、S雜原子的五元雜環化合物，具有多種生物活性。目前，1，3，4-噻二唑及其衍生物廣泛用于生物、醫藥等領域，尤其在抗菌、抗腫瘤、抗癌等方面的研究已取得重大突破。由于1，3，4-噻二唑結構的特殊性以及優越的生物活性，對其進行研究有重要意義。

2 1 3 4 -噻二唑衍生物的合成方法

2.1 脫水環合法

脫水環合法是1，3，4-噻二唑類衍生物合成的最常見方法之一。反應通過親核試劑進攻羰基碳原子，在合適的脫水劑條件下脫水成環，最后形成目標化合物。常見的有如下幾種：

2.1.1 P2S5和Lawesson試劑 1，2-二酰肼類化合物在P2S5或者Lawesson試劑（LR）的催化下，可環合成1，3，4-噻二唑類衍生物。研究者以DMF、CHCl3、THF等作為反應溶劑，在P2S5或Lawesson試劑的作用下環合成1，3，4-噻二唑衍生物（式（1））。這種方法十分常見，但此類方法具有反應時間長、反應溫度高、產率低、副產物多等缺點。

研究者也以P2S5或者LR作為硫代試劑以及脫水環合劑，在丙基磷酸酐（T3P）作用下直接將羧酸和酰肼反應生成1，3，4-噻二唑衍生物（式（2））。此方法步驟簡單并提高了產率，反應會有少量（3%～5%）1，3，4-噁二唑副產物產生，通過重結晶和柱層析可有效提純得到目標產物。

2.1.2 濃硫酸 濃硫酸作為一種高效的脫水劑，在1，3，4-噻二唑及其衍生物的合成中也占有重要地位。Wei等[6]和Kadi等[1]分別報道由二硫代氨基甲酸鹽衍生物經濃硫酸脫水可環合成2-巰基-5-取代-1，3，4-噻二唑衍生物（式（3）），此方法反應條件比較苛刻，需要0～5℃下反應24h，通常產率只有17%～35%。

酰肼與CS2、二硫代氨基甲酸酯反應也可以得到1，3，4-噻二唑衍生物。利用酰肼類化合物和CS2在堿性條件下反應，隨后在濃硫酸脫水作用下生成一系列2-巰基-1，3，4-噻二唑衍生物（式（4））。

利用酰肼類化合物與異硫氰酸酯類化合物反應生成中間體，然后經濃硫酸脫水環合合成了一系列1，3，4-噻二唑衍生物（式（5））。以上反應都需經過多步反應，操作繁瑣，產率較低，且反應中采用濃硫酸作為脫水劑，反應條件苛刻。

2.1.3 磷酸化合物 磷酸類化合物也是一種常見的脫水試劑，與硫酸相比，磷酸的氧化性較弱，對帶有還原性較強基團的底物更為適用。以磷酸為脫水試劑，將酰胺基硫脲衍生物脫水成環，形成1，3，4-噻二唑衍生物，通過選擇多聚磷酸（PPA）作為脫水環合試劑，由酰胺基硫脲衍生物合成1，3，4-噻二唑衍生物。

2.1.4 三氯氧磷 利用環丙酰氯和氨基硫脲反應，在三氯氧磷催化下生成2-氨基-5-環丙基-1，3，4-噻二唑，再與取代的溴乙酰苯反應生成咪唑并[2，1-b]噻二唑衍生物。此類反應產率大多在60%～80%，但三氯氧磷毒性較強，對環境危害較大。通過使用三氯氧磷作為環化劑，以4-氨基-5-芳基-3-巰基-1，2，4-三氮唑為原料與取代的苯甲酸反應生成一系列三氮唑并噻二唑類衍生物。

2.2 直接環合法

通過選擇合適的催化劑，反應底物可以直接環化成1，3，4-噻二唑衍生物。與脫水環合法相比，反應通常不涉及劇毒化合物的使用且原子利用率較高，但一些反應仍然具有嚴苛的條件要求。

2.2.1 異硫氰酸酯 以4-氨基-5-芳基-3-巰基-1，2，4-三氮唑為基本原料與苯異硫氰酸酯反應生成三氮唑并噻二唑類衍生物。異硫氰酸酯類化合物可以與肼反應生成聯二硫脲類衍生物。利用聯二硫脲類化合物和苯醌衍生物反應生成2，5位取代的1，3，4-噻二唑衍生物。聯二硫脲類衍生物還可以通過分子內的親核進攻環合成2，5位為-NHR取代的1，3，4-噻二唑衍生物。

2.2.2 硫代酰肼 通過硫代苯酰肼與苯甲醛或苯甲腈反應生成腙類中間體，進而環合成2，5-二苯基-1，3，4-噻二唑。此類噻二唑衍生物的合成，分別經過了硫代酰肼的去質子化、分子內的親核進攻、脫去H2或NH3分子，最后生成2，5-二苯基-1，3，4-噻二唑。

2.2.3 硫代卡巴 肼硫代卡巴肼又稱硫代甲酰二肼。以硫代卡巴肼為原料，在不同反應條件下與多種物質反應生成1，3，4-噻二唑衍生物。利用硫代卡巴肼和鹵代的腙類化合物反應得到1，3，4-噻二唑衍生物。同樣的反應條件下，與聯鹵代的腙類反應生成聯1，3，4-噻二唑衍生物。

2.3 固相合成法

通過固相樹脂，利用三甲基氯硅烷合成 1，3，4-噻二唑衍生物。該方法步驟簡單，得到的產物易于分離且產率較高，合成過程綠色環保。以氯甲基樹脂作為高分子載體，與二硫化碳和不同酰肼化合物于室溫下生成二硫代氨基甲酸酯類衍生物， 再通過選擇性脫水環化固相合 成 了 一 系 列 1， 3， 4-噻 二 唑 衍 生 物，并考察了不同脫水劑對環化反應的影響以及不同底物胺對生成 2-取代氨基-5-芳基 1，3，4-噻二唑衍生物的影響。

3 結語

近年來，1，3，4-噻二唑衍生物的合成方法及其生物活性已取得諸多進展。本文概述了1，3，4-噻二唑衍生物的多種合成方法，有些是常用的，但是大都存在一個或者多個缺點，如反應條件苛刻、環合時間較長、副產物較多、催化劑昂貴、底物使用范圍較窄以及對環境不友好等。因此，積極尋找一種方便、綠色、高產的合成方法對于1，3，4-噻二唑衍生物的合成是十分必要的。

參考文獻

[1]宋春雪，劉漢壯，朱凱歌，等.1，3，4-噻二唑衍生物的合成及抗腐蝕性能研究[J].潤滑油，2016，31（5）：47-50.

[2]商永嘉，陸友梅，何勇，等.新型噻二唑類液晶的合成與研究[J].有機化學，2000，20（3）：372-376.