特定波長低功率可見光治療原發(fā)性痛經(jīng)有效性與安全性研究

張 杰，白繼庚，白麗霞*，丁 玲，趙 敏，史莉玲，李 艷

（1．山西醫(yī)科大學，山西 太原 030000；2．山西省兒童醫(yī)院 山西省婦幼保健院，山西 太原 030000）

原發(fā)性痛經(jīng)，是指無明顯生殖器官病變，無明確病因，癥狀表現(xiàn)為行經(jīng)期間出現(xiàn)下腹部疼痛、墜脹，并伴有腰酸、惡心、嘔吐、頭痛等其他不適的一種疾病[1]。現(xiàn)代醫(yī)學治療原發(fā)性痛經(jīng)常用藥物包括非甾體抗炎藥、口服避孕藥、鈣離子通道阻滯劑等，短時療效較好，但副作用大。中醫(yī)治療方法主要有針刺法、艾灸法以及中藥治療，療效較好，副作用小。本次研究采用的特定波長低功率可見光痛經(jīng)治療技術亦是采用中醫(yī)治療痛經(jīng)的原理，利用特定波長的低功率可見光照射臍下“氣海”，“關元”兩大穴位，刺激子宮組織，促使子宮組織細胞分泌一氧化氮、環(huán)磷鳥苷酸等物質，促進子宮平滑肌舒緩，恢復子宮組織血液循環(huán)，增強受損子宮肌肉細胞的的代謝作用，最終達到治療痛經(jīng)的目的。

1　材料與方法

1.1　研究對象來源

通過現(xiàn)場招募方式，于山西省某高校在校本科生與研究生中募集受試者，與符合納入排除標準并詳細了解本試驗且自愿參加的受試者簽署知情同意書。

1.2　病例選擇標準

1.2.1納入標準

①年滿15周歲以上，35歲以下，經(jīng)腹部超聲檢查，發(fā)現(xiàn)不存在誘發(fā)痛經(jīng)的如子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥等疾患。

②體檢后醫(yī)學狀況穩(wěn)定且無活躍疾病。

③了解當前研究的機密性與隱私性并簽署了知情同意書。

④配合本次研究流程且有意向參與當前研究全過程。

1.2.2排除標準

①30天內參與過其他臨床研究。

②具有嚴重的內科疾病或精神疾病。

③被診斷患有子宮內膜異位癥、子宮肌瘤等婦科疾病。

④有口服避孕藥歷史。

⑤妊娠試驗呈陽性。

⑥對光治療有敏感史。

1.2.3脫落標準

①受試者或者其法定代理人撤回對臨床試驗參與同意的情況。

②受試者未按照正確治療方法進行治療的情況。

③受試者未參與而造成不能進行持續(xù)觀察的情況。

④受試者因為手術、藥物或者其他情況而對試驗安全性、有效性造成影響的情況。

⑤試驗治療過程中有10次未治療的情況。

1.2.4終止試驗標準

①違反納入排除標準。

②受試者出現(xiàn)重大異常反應或由于異常反應受試者要求退出試驗。

③在試驗前未發(fā)現(xiàn)，受試者存在精神疾患的情況。

④臨床試驗委托人以臨床試驗用醫(yī)療器械安全性等問題為由要求終止臨床試驗的情況，臨床試驗審議委員會要求終止試驗，則需根據(jù)要求終止試驗。

1.3　研究方法

1.3.1樣本選擇與分組

在學校通過現(xiàn)場招募的方式共招募受試者160人，嚴格按照納入排除標準并遵循自愿參加原則共篩選出合格的原發(fā)性痛經(jīng)者130例。使用隨機數(shù)法分組：將所有合格患者按報名時序號排序，利用計算機產(chǎn)生130個隨機數(shù)，對應每一個受試者，再對其排序，取序號為1～100患者作為試驗組，共100人；取序號為101～130患者作為對照組，共30人。試驗過程采用三盲法，三盲主體分別為患者、研究人員、資料收集者。

1.3.2評價指標

①COX痛經(jīng)癥狀量表（the COX menstrual symptom scale，CMSS）得分

該量表從痛經(jīng)癥狀的持續(xù)時間和嚴重程度兩個方面進行評價，采用0-4分的五級評分法，疾病程度與得分成正比，該量表具備良好的可信度，因而能客觀真實的反應出治療情況[2]。

②視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）得分

該量表包含 10cm 的刻度線，分值為0～10分，共十一個等級，分值越高疼痛越嚴重，患者則需在線上標出刻度以該分值表示疼痛的程度。VAS評分從基線降低大于10%被認為對患者是有效的[3]。

③質量控制

在受試者篩查結束后未開始治療的第一次月經(jīng)期間（t0時間點）由研究人員進行基線資料的收集，經(jīng)治療后在其第二次至第四次（t1、t2、t3時間點）每次月經(jīng)期間進行隨訪，收集數(shù)據(jù)并記錄下不良反應情況。

1.4　統(tǒng)計方法

2　研究結果

2.1　基礎資料比較

2.1.1年齡比較

治療過程中，因特殊原因共剔除受試者9人，其中試驗組剔除7人，剔除率7%，剩余93人；對照組剔除2人，剔除率6.7%，剩余28人，兩組年齡比較見表1。

表1　兩組患者年齡比較

兩組痛經(jīng)者中，年齡均為2 1～2 9歲，t檢驗P=0.4＞0.05，兩組患者年齡無差別。

2.1.2基礎得分比較

表2　治療前兩組各項得分比較

治療前組間VAS得分、COX嚴重程度與持續(xù)時間得分均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），基礎得分均衡可比。

2.2　治療結果

2.2.1視覺模擬量表得分

①治療結束后VAS得分有效率比較

治療結束后兩組有效率比較x2=7.146，P=0.009＜0.05，試驗組有效率為76.3%，對照組有效率為50%，兩組有效率不同，試驗組高于對照組。

表3　兩組有效率比較

②重復測量方差分析結果

試驗數(shù)據(jù)經(jīng)Mauchly球型檢驗P=0.776＞0.1，滿足球型假設，時間、分組因素及時間與分組交互作用分析結果如下表：

表4　時間、分組因素及交互作用分析結果

表中結果顯示時間因素與分組因素均有統(tǒng)計學意義，但兩者間存在交互作用（F=3.847，P=0.01＜0.05），表明分組因素與時間因素對VAS得分相互影響，彼此之間不獨立，需進一步分析各自對得分的影響。

③不同時間點組間及組內VAS得分比較

由于時間因素與分組因素間存在交互作用，單獨比較各時間點組間及各組組內得分見下表。

表5　不同時間點組間、組內得分比較

固定時間因素比較兩組得分可知治療后t2、t3時間點有統(tǒng)計學意義，試驗組較對照組得分分別降低1.36和1.31分，表明兩組得分情況不同，試驗組得分低于對照組。固定分組因素經(jīng)配對t檢驗（t0與t3）顯示治療前后試驗組與對照組得分均有差別；試驗組得分降低2.16±2.25分，對照組降低0.89±1.45分，表明治療結束后兩組得分均不同，試驗組得分降低程度大于對照組。

④各時間點各組VAS分值趨勢變化圖，見圖1

圖中顯示兩組VAS得分均隨時間推移呈下降趨勢，試驗組得分始終位于對照組下方，下降幅度大于對照組，下降趨勢較對照組更加明顯。

2.2.2COX痛經(jīng)癥狀量表得分

①重復測量方差分析結果

圖1　VAS得分變化趨勢圖

嚴重程度得分數(shù)據(jù)經(jīng)Mauchly球型檢驗，結果顯示P＜0.001，不滿足球型假設，經(jīng)自由度校正后采用Greenhouse-Geisser結果；持續(xù)時間得分數(shù)據(jù)經(jīng)Mauchly球型檢驗，結果顯示P=0.154＞0.1，滿足球型假設。分析結果如下表：

表6　時間、分組因素及交互作用分析結果

嚴重程度與持續(xù)時間得分分析結果顯示時間因素、分組因素均有統(tǒng)計學意義，但均存在交互作用，需固定時間與分組因素作進一步分析。

②不同時間點組間及組內COX得分比較

表7　不同時間點組間及組內COX嚴重程度得分比較

表8　不同時間點組間及組內COX持續(xù)時間得分比較

固定時間因素比較兩組嚴重程度與持續(xù)時間得分可知t1、t2、t3時間點均有統(tǒng)計學意義，試驗組較對照組COX嚴重程度得分分別降低3.59、3.86、4.46分，COX持續(xù)時間得分分別降低3.59、3.86、4.46分，表明兩組得分情況不同，試驗組得分低于對照組。

固定分組因素經(jīng)配對t檢驗（t0與t3）顯示治療前后試驗組與對照組組內COX嚴重程度與持續(xù)時間得分均有差別，表明試驗組與對照組治療前后得分均不同；治療結束后COX嚴重程度得分試驗組降低9.43±9.56分，對照組降低4.85±5.25分；COX持續(xù)時間得分試驗組降低10.35±9.87，對照組降低4.00±7.28，試驗組得分降低程度均大于對照組。

③各組不同時間點嚴重程度與持續(xù)時間得分變化趨勢圖

圖2與圖3顯示試驗組和對照組得分均隨時間推移呈下降趨勢，試驗組得分均位于對照組下方，下降幅度大于對照組，下降趨勢較對照組更加明顯。

圖2　COX嚴重程度得分變化趨勢圖

圖3　COX持續(xù)時間得分變化趨勢圖

3　討 論

3.1　原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生現(xiàn)狀

原發(fā)性痛經(jīng)（PD）高發(fā)于青春期女性，國外對PD的發(fā)生率估計差異較大，范圍從50%-90%不等[4]。2000年全國婦女月經(jīng)生理實常數(shù)協(xié)作組抽樣報道我國痛經(jīng)發(fā)生率為56.06%[5]。張洪等對1585名醫(yī)學專業(yè)女生調查顯示痛經(jīng)的發(fā)生率為74.03%[6]，孫艷明等對天津地區(qū)五所高校1800名女大學生調查顯示痛經(jīng)的發(fā)生率為77.94[7]，諸多文獻報道揭示我國青少年女性痛經(jīng)的高發(fā)生率。痛經(jīng)作為一個重要的公共衛(wèi)生問題，會對女性健康、社會關系、工作或者學校活動以及心理狀態(tài)產(chǎn)生負面影響，也是影響女性生活質量和社會活動最常見的婦科疾病之一[8]。

3.2　“特定波長低功率可見光治療技術”治療原理

本次試驗使用的特定波長低功率可見光治療采用中醫(yī)穴位刺激治療痛經(jīng)原理，利用低功率可見光照射臍下“氣海”、“關元”兩大穴位，刺激子宮組織細胞，促使子宮細胞產(chǎn)生一氧化氮等物質，通過這些物質的生物學活性，達到治療痛經(jīng)的目的。

一氧化氮（NO）作為一種小分子化合物，具有廣泛的生物學活性，它參與了包括人子宮內膜在內的許多組織的病理生理過程[9]。NO在VEGF等血管生成因子之間起到信號轉導作用，能促進血管生成，作用于子宮平滑肌則能緩解組織缺血缺氧引起的疼痛，從而緩解痛經(jīng)[10]。同時NO作為一種重要的平滑肌舒張因子，當其濃度升高時，可舒張子宮平滑肌，調節(jié)子宮收縮性，增強子宮局部供血供氧，可對抗由于內皮素、前列腺素等細胞因子引起的子宮收縮，從而抑制痛經(jīng)[11]。此外，NO還參與外周及中樞水平的痛覺調節(jié)，在外周作用于不同的靶細胞，通過NO-CGMP途徑表現(xiàn)為致痛和鎮(zhèn)痛雙重作用，這種雙重作用決定于局部NO的生成量，當NO生成減少時可促進傷害性信息傳遞產(chǎn)生疼痛，生成量增多時，則起抑制作用而表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛。因此增加子宮組織中NO含量是抑制痛經(jīng)的一種可行方法[12]。

3.3　治療效果分析

3.3.1“特定波長低功率可見光治療技術”可降低疼痛程度

VAS量表得分能直接反映出疼痛值的變化，因此其得分變化能直觀反映出治療效果。本次試驗觀察到治療過程中試驗組VAS得分隨時間的推移持續(xù)、逐步下降，治療結束后試驗組有效率（73.4%）高于對照組（50%）。時間與分組均對得分存在影響且彼此并不獨立，固定時間因素與分組因素均觀察到試驗組得分明顯低于對照組，VAS得分變化趨勢圖也直觀的顯示出了試驗組得分的明顯下降趨勢，由此可知“特定波長低功率可見光治療技術”可降低疼痛程度并明顯改善疼痛狀況。

3.3.2“特定波長低功率可見光治療技術”可改善痛經(jīng)癥狀

COX痛經(jīng)癥狀量表包含了18個因素，分為嚴重程度和持續(xù)時間兩個維度來評價痛經(jīng)癥狀，其得分的變化能綜合、全面性的反映出治療后的效果。治療過程中，可明顯觀察到試驗組嚴重程度與持續(xù)時間得分均穩(wěn)定、持續(xù)且大幅度下降。分組與時間因素均對得分產(chǎn)生影響并存在交互作用，當固定時間點分析組間得分觀察到嚴重程度與持續(xù)時間得分試驗組均低于對照組，且各個時間點組間得分均有差別；固定分組因素觀察治療前后組內得分顯示試驗組嚴重程度與持續(xù)時間得分均大幅下降，下降程度明顯大于對照組，且前后得分差別有統(tǒng)計學意義，結合得分變化趨勢圖中試驗組得分明顯的下降趨勢以及CMSS量表的特點，表明了“特定波長低功率可見光治療技術”可以改善痛經(jīng)癥狀。

3.3.3可能存在安慰劑效應

VAS與COX嚴重程度和持續(xù)時間試驗組與對照組得分變化趨勢圖均顯示得分隨時間的推移呈逐步下降趨勢，試驗組下降幅度大，趨勢明顯而陡峭，且各時間點得分均在對照組下方（不考慮基線值）；對照組下降幅度小，趨勢平緩而不明顯。結合重復測量方差分析與組間獨立t檢驗結果，可以判定試驗組與對照組得分具有明顯差異。由于本次試驗采用三盲法實施，患者在參加治療時并不知道自己具體組別，因此對照組得分隨時間緩慢下降可考慮安慰劑效應的存在，由此可解釋組內配對t檢驗顯示對照組治療前后得分也具有統(tǒng)計學意義。試驗全程未發(fā)現(xiàn)任何一例嚴重不良反應報告，表明該治療方法是可靠、安全的。

4　小結及展望

目前對原發(fā)性痛經(jīng)的治療大多是對癥治療，西藥具有較好的治療效果，鎮(zhèn)痛效果明顯，但副作用強烈，不宜長期使用；中醫(yī)中藥治療原發(fā)性痛經(jīng)諸多文獻報道均有顯著療效，且副作用輕微，但目前中醫(yī)治療原發(fā)性痛經(jīng)推廣度較差，消耗時間，臨床上也沒有完善的理論機制，大多是經(jīng)驗治療。本次試驗已經(jīng)觀察到“特定波長低功率可見光治療儀”治療原發(fā)性痛經(jīng)的有效性與安全性，后續(xù)我們還將對患者進行更長時間的隨訪觀察，以驗證其長期療效。

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