早孕期血清PAPP-A、freeβ-HCG和子癇前期的關系

陳益明 ，盧莎 ，顧琳媛 ，張艷珍 ，褚雪蓮 ，張聞 ，連結靜 ，張敏 ，王敏 ，何佩 *

（1.杭州市婦產科醫院，浙江 杭州310008；2.杭州市余杭區婦幼保健院，浙江 杭州311100）

子癇前期嚴重威脅母體及圍生兒健康，是繼栓塞之后產婦死亡的第二大原因[1]，發病機制至今仍未完全闡明。Anderson等[2]對2011~2015年發表的關于子癇前期的相關文獻進行了研究，發現焦點都出現在懷孕前3個月預測子癇前期上，常見的生物學標志物有：早孕期血清妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）、胎盤生長因子（PLGF）、可溶性fms樣酪氨酸激酶1（sFlt-1），這些生物標志物對早發子癇前期具有很高的預測率。PAPP-A和游離人絨毛膜促性腺激素β 亞基 （free β-human chorionic gonadotropin，free β-HCG）水平結合孕婦年齡、孕周和體質量等指標廣泛應用于產前篩查唐氏綜合征和18三體綜合征[3-4]。 有研究[2，5-6]表明，早孕期檢測 PAPP-A 和free β-HCG可以預測子癇前期的發生。本研究通過檢測51例子癇前期和同期55例正常孕婦的PAPP-A和free β-HCG水平，并比較其濃度、分布情況與后期子癇前期發生的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月~2016年8月在杭州市婦產科醫院行產前檢查并分娩的子癇前期孕婦51例納入研究，按《婦產科學》[7]進行診斷，根據病情嚴重程度[8]將其分為子癇前期組（n=29）和重度子癇前期組（n=22），選擇同期正常分娩的孕婦55例作為對照組（n=55）。所有研究對象均無原發性高血壓及糖尿病等并發癥，無肝、腎疾病，均為單胎妊娠，并且在年齡、孕周及體質量分布上差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。本研究患者均知情同意。

表1 三組早期孕產婦一般資料比較（±s）

表1 三組早期孕產婦一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 孕周（d） 體質量（k g）對照組 5 5 2 8.4 8±3.7 9 8 5.9 1±8.4 2 5 4.9 3±9.3 0子癇前期組 2 9 2 8.9 1±2.5 2 8 7.5 2±5.1 1 5 8.0 7±1 1.7 4重度子癇前期組 2 2 2 9.5 8±2.6 4 8 8.9 1±6.4 8 5 8.1 4±8.0 2 F值 - 0.8 7 0 0.4 6 9 2.0 4 5 P值 - 0.4 2 3 0.6 2 8 0.1 3 6

1.2 方法 （1）試劑和儀器：使用美國Perkin Elmer公司的1235Auto DELFIA自動時間分辨熒光免疫分析儀進行檢測，配套PAPP-A和free β-HCG試劑盒、增強液、洗液、質標品和標準品均由杭州博圣生物技術有限公司配送，測定方法采用時間分辨熒光免疫（DELFIA）法，按說明書步驟進行檢測。（2）取材和指標篩查：妊娠9～13+6周在各定點醫院抽取空腹靜脈血2～3mL，靜置30分鐘后，以2500r/min速度離心10分鐘并分離血清，保存于2～8℃冰箱，于1周內送檢，篩查指標為PAPP-A和free β-HCG。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0進行統計學處理。PAPP-A和free β-HCG數據正態性檢驗采用One-sample Kolmogorov-Smirnov檢驗，正態分布的均數采用（±s）表示，偏態分布的數據先行對數轉換，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗。PAPP-A中位數倍數 （MOM）和free β-HCG MOM多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，進一步兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。

2 結果

三組PAPP-A比較，差異具有統計學意義（F=4.534，P＜0.05）；兩兩比較結果為，子癇前期組、重度子癇前期組PAPP-A均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），子癇前期組和重度子癇前期組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。三組PAPP-A MOM比較，差異具有統計學意義（F=4.534，P＜0.05）、（F=6.378，P＜0.01）；兩兩比較結果為，子癇前期組、重度子癇前期組PAPP-A MOM均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），子癇前期組和重度子癇前期組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。而 free β-HCG和free β-HCG MOM兩個指標在三組之間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。詳見表2。

表2 三組早孕期血清PAPP-A和free β-HCG水平比較（±s）

表2 三組早孕期血清PAPP-A和free β-HCG水平比較（±s）

與對照組比較*P＜0.05

f r e e β-H C G M O M（n g/m L）對照組 5 5 4 8 6 2.1 1±2 8 2 6.3 1 1.3 1±0.6 9 6 3.8 4±4 7.2 5 1.2 3±0.9 4子癇前期組 2 9 3 1 5 6.9 0±2 4 7 5.2 9* 0.8 6±0.7 0* 6 3.1 6±4 5.3 3 1.2 6±0.8 1重度子癇前期組 2 2 3 3 6 7.3 6±2 9 8 2.1 1* 0.8 1±0.6 4* 5 2.7 3±3 6.4 4 1.1 3±0.6 6 F值 - 4.5 3 4 6.3 7 8 0.8 6 0 0.6 7 1 P值 - 0.0 1 3 0.0 0 2 0.4 2 7 0.5 1 4組別 n P A P P-A（μ m o l/L）P A P P-A M O M（μ m o l/L）f r e e β-H C G（n g/m L）

3 討論

子癇前期是孕20周以后妊娠期特有疾病[9]。子癇前期在全球范圍內的發病率為5%～10%，在圍產保健不完善的地區或高寒地區，其發生率可高達15%～20%[10]。PAPP-A是一種由胎盤合體滋養層產生的大分子糖蛋白化合物，能反映胎盤滋養層細胞的功能，PAPP-A與子癇前期的發生密切相關[11]，對孕婦血清PAPP-A的含量進行測定可分析其罹患先兆子癇的風險，成為早期預測該疾病的一種理想指標[12-13]。

本研究結果顯示，分別比較PAPP-A和PAPP-A MOM指標，對照組、子癇前期組和重度子癇前期組差異具有統計學意義（F=4.534，P＜0.05）；兩兩比較結果為，子癇前期組、重度子癇前期組PAPP-A和PAPP-A MOM均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），子癇前期組和重度子癇前期組這兩個指標之間差異無統計學意義（P＞0.05）；而free β-HCG 和 free β-HCG MOM 兩個指標在三組之間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

Ozdamar等[14]研究表明 free β-HCG 水平和對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而PAPP-A水平子癇前期組較對照組顯著減少（P＜0.01），提示孕早期測量PAPP-A可能對子癇前期預測有意義，與本研究結果一致。但李萍[15]認為，子癇前期組、重度子癇前期組血清β-hCG水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而子癇前期組兩兩之間比較差異也有統計學意義（P＜0.05），與本研究不同，可能與其采用化學發光免疫分析法檢測HCG水平有關。

Spencer等[6]報道，早孕期血清 PAPP-A和PAPP-A MOM水平與后期隨著子癇前期病情發展嚴重程度相關；Ceylan等[16]表明，當cut off值為0.805時，PAPP-A水平與遲發型子癇前期與早發型子癇前期之間均存在著顯著的負相關。D'Antonio等[17]研究發現，子癇前期、早發型子癇前期、小于胎齡兒和早產的孕婦中，血清PAPP-A水平均較低。然而，孕婦血清中的PAPP-A作為篩查靈敏度低，單獨篩查子癇前期價值有限，專家共識應采用妊娠早期聯合其他篩查指標的策略[18]，認為妊娠早期（妊娠＜12周）的聯合篩查可以檢出90%的早發型重度子癇前期，而晚發型子癇前期可以在妊娠32周左右單用sFlt-1/PLGF進行篩查，檢出率也可達90%。

本研究不足之處是確診的子癇只有2例，需進一步積累資料。但研究表明，早孕期婦女血清低水平PAPP-A是妊娠子癇前期的危險因素，可預測后期孕婦發生子癇前期可能，但其檢測靈敏度偏低，單獨篩查子癇前期價值有限。

杭州市婦產科醫院病案室陳松鶴老師，杭州博圣生物技術有限公司技術數據部魯曉、呂少磊老師對本研究項目給予病例收集及數據處理，在此致謝！

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