食管胃靜脈曲張破裂急性出血合并肝癌的循證治療1例

吳 冰 石益海 曹海濱

（1.上海市閔行區中心醫院消化內科，上海 201100；2.上海市浦東新區公利醫院消化內科，上海 200135）

1 臨床資料

患者陳某，男，72歲，因“嘔吐咖啡色胃內容物3 d，4 h內嘔血3次，黑便1次。”于2017年1月25日入住上海市浦東新區公利醫院。患者3天前傍晚無明顯誘因下嘔吐少量咖啡色胃內容物，伴輕微頭暈，當天夜間解少量成形黑便。2天前患者自感稍有惡心不適，無嘔吐，無嘔血，解黑便2次，為不成形稀便，量共約250 g，無腹痛腹瀉，無腹脹等不適，胃納減退。1月25日晨7點，患者突發全身乏力，120送至本院途中感劇烈惡心并嘔吐鮮血及血凝塊共約200 mL，伴極度乏力及頭暈，無頭痛，至搶救室后再次嘔2次鮮血共約100 mL，解不成形黑便1次，量共約150 g。急查血常規：白細胞計數9.14×109/L，中性粒細胞計數 5.40×109/L，血紅蛋白（HGB）66↓g/L，紅細胞比積21.3↓%，紅細胞計數 2.51↓×1012/L，血小板計數 60↓×109/L。肝功能：總膽紅素12.3 μmol/L，谷丙轉氨酶145.9↑U/L，谷草轉氨酶141.6↑U/L，Υ-谷氨酰酶 16.6 μ/L，堿性磷酸酶 43.0 μ/L，白蛋白 23.0↓ g/L。腎功能：尿素 13.26↑ mmol/L，肌酐 56 μmol/L。NT-proBNP 130.0 pg/mL。凝血酶原時間 20.30↑s。腹部超聲：肝硬化，肝右葉不均質低回聲（硬化結節？占位？）；脾腫大。追問病史，患者1984年急性乙型肝炎病史，好轉后未再進行隨訪，未接受抗病毒治療。入院查體：體溫：36.7℃，脈搏：79次 /分，呼吸：19次 /min，血壓：122/72 mmHg。神志清楚，對答切題，中度貧血貌，慢性肝病面容，瞼結膜蒼白，鞏膜無黃染，肝掌（-），蜘蛛痣（-），雙側淺表淋巴結未及腫大，腹部平，未見胃腸型及蠕動波，未見腹壁靜脈曲張。腹軟，全腹無壓痛、無反跳痛，未觸及腹部包塊，肝脾肋下均未及，Murphy’s征（-），移動性濁音（-），肝區叩痛（-），腸鳴音3～4次/min，未聞及血管雜音，雙下肢脛前至腳背均輕度凹陷性水腫。入院診斷考慮：（1）上消化道出血（食管胃底靜脈曲張出血可能）；（2）肝炎肝硬化失代償期Child-Pugh B級（8分）；（3）貧血；（4）肝占位性病變（肝癌可能）。入院后建立深靜脈通路，心電監護、持續質子泵抑制劑抑酸、保肝、輸紅細胞懸液2 U、擴容補液等治療。患者血壓維持在100～120/60～75 mmHg，心率波動在79～90 次/min。患者持續有惡心等不適，嘔吐少量黃綠胃液，無嘔血、無解黑便。繼續完善檢查，甲胎蛋白2.46 ng/mL，甲胎蛋白異質體0.03 ng/mL。乙肝病毒DNA 5.55×103IU/mL。全腹部增強CT提示：肝硬化肝癌，右葉上后段為著（直徑約3.4×4.4 cm），門靜脈高壓，門靜脈癌栓，胃底及食道下段靜脈曲張，脾大，腹水。急診胃鏡提示：食管胃靜脈曲張。

2 提出問題

經過常規處理后，患者生命體征平穩，入院后觀察4 h無活動性出血表現，該患者為胃底靜脈曲張破裂出血合并肝癌，選擇何種方式進行止血？

3 檢索策略

針對以上問題，檢索美國Cochrane圖書館（網絡版1990年 至 2017年）、Medline（PubMed 1980年 至 2017年）、萬方數據庫（2000年至2017年）、中國知網數據庫（2000年至 2017年）。英文檢索詞：（“Esophageal Varices hemorrhage”OR“Gastric Varices hemorrhage”）AND（“Carcinoma，Hepatocellular”）。中文檢索詞：肝癌 AND 食管胃靜脈曲張出血。語種限制為英文、中文，研究對象限制為人類。文獻類型首先查找有關的臨床指南、系統評價、Meta分析、多中心大樣本的隨機對照試驗。若沒有則逐級降低查找單個大樣本隨機對照試驗、病例對照研究、無對照的觀察性研究。閱讀全文文獻，對所有證據的真實性、實用性進行評價。

4 評價證據及應用

4.1 止血式方式的選擇

2015年10月由中華醫學會消化內鏡分會、消化病學分會、肝病學分會三大學會共同制定的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》指出（以下簡稱指南），治療目的是控制急性靜脈曲張破裂出血，同時預防首次出血和再次出血，改善肝臟功能。上消化道內鏡檢查是診斷食管胃靜脈曲張破裂出血的首選方法，能在直視下明確出血部位，同時能進行止血，是臨床上首選的治療方法。該患者出血后12 h內行急診胃鏡提示食管重度靜脈曲張（紅色征陽性），胃靜脈曲張出血（胃底后壁可見三條曲張靜脈，后壁最寬處約3.0 cm，可見白色血栓頭）。

（1）血管活性藥物：特利加壓素是血管加壓素類似物，可更為持久降低門靜脈壓力，且副作用較小。肝癌是早期再出血的獨立危險因素，因此，該肝癌合并胃靜脈曲張破裂出血患者應當使用血管活性藥物降低門脈壓力治療，血管加壓素類似物與生長抑素類似物均可選擇。由于生長抑素為上海醫保用藥，而特利加壓素需要自費購買，與家屬溝通后給予生長抑素，首劑250μg后給予250μg /h維持。

（2）質子泵抑制劑（PPI）：當胃液pH值＞5時可以提高止血成功率，肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者PPI 8 mL/h持續靜脈點滴能夠提高止血率。研究發現PPI聯合生長抑素類似物在控制急性靜脈曲張破裂出血比單用生長抑酸類似物效果好。Shaheen進行的一項小樣本（44例）隨機對照臨床試驗發現，泮托拉唑可減少食管靜脈套扎術（EVL）術后食管潰瘍的大小，降低再出血率。因此，該患者給予艾司奧美拉唑（8 mL/h）維持點滴抑酸、促進凝血止血效果。

（3）抗生素：肝硬化患者活動性出血時常合并食管胃粘膜炎性水腫，20%患者在48 h內發生細菌感染、自發性腹膜炎等并發癥。2006年FernándezJ的一項隨機對照試驗發現頭孢曲松可顯著降低細菌感染率。研究發現肝癌、糖尿病等高危的患者一旦合并消化道出血應當早期應用抗生素，該患者為老年男性合并肝硬化肝癌，屬于高危人群，入院后立即給予頭孢他啶2.0 bid靜脈滴注預防性抗感染治療，療程是5～7 d。

4.2 內鏡下治療曲張靜脈

由于肝癌惡性程度高，發展快，預后差，因此關于肝癌合并急性靜脈曲張破裂出血的高質量大樣本研究比較少。1994年臺灣學者Cheng CY的一項回顧性隊列研究發現食管硬化劑治療與藥物保守治療相比，能夠降低首次出血死亡率，降低再出血率，但兩組的死亡率無顯著差別，但對于沒有門脈癌栓的患者食管靜脈硬化劑注射術（EIS）的治療能夠明顯減少再出血導致的死亡。1994年Lo GH等[1]提出晚期肝癌合并食管靜脈曲張出血者，內鏡下食管套扎治療急診止血成功率顯著高于硬化劑治療（87% vs 41%，P＜0.001），并能夠減少輸血量以及并發癥的發生率，并降低再出血率（73% vs 42%，P＜0.05）。Chen WC等[2]一例納入了109名晚期肝癌伴食管靜脈曲張進行破裂出血患者的隨機對照試驗，隨機分為序貫治療組和按需治療組（出血后再內鏡下治療），兩組在再出血率和死亡率上均無統計學意義。然而，Child A、B級患者通過序貫治療，能夠降低再出血或許能夠改善預后（OR 23.00： 95% CI [5.26，100.66]）。門脈癌栓、肝臟占位≥3.3 cm均是再出血、死亡的獨立危險因素[3]。患者為老年男性，肝功能Child B級、肝臟腫瘤大（4.4 cm）并且合并門脈癌栓，喪失手術機會。重度食管靜脈曲張，紅色征陽性，提示再出血風險大；胃底靜脈曲張嚴重、并見血栓頭，提示為本次上消化道出血的罪犯血管。該患者首次內鏡下治療勢在必行，不僅能提高本次出血的止血率，而且降低再次出血率。因此對胃鏡靜脈曲張進行三明治組織膠注射治療（賁門大彎側注射針穿刺回抽見血液，予聚桂醇7 mL+組織膠3 mL+聚桂醇3 mL注射，見白色組織膠少許自血栓處漏出，另兩處分別予聚桂醇7 mL+組織膠0.5 mL+聚桂醇3 mL注射），食管曲張靜脈套扎治療（沿食管齒狀線附近予圈套器套扎6連環）。既往的研究發現序貫治療并不能獲益，因此選擇按需治療。

4.3 介入治療

經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt ，TIPS）是控制食管胃靜脈曲張破裂出血的有效措施。《指南》指出若藥物或內鏡治療失敗應在72 h內行TIPS治療。呂勇等指出對于急性曲張靜脈出血的高危患者（Child B級伴有活動性出血或者Child C級＜14分）應盡早行TIPS。《指南》將肝癌列為TIPS的禁忌癥，特別是位于第一、二肝門肝癌以及有門脈主干血栓、癌栓的患者。但國內外的學者從未停止過探索，李鑫[4]等報道了9例經肝癌灶穿刺的TIPS術，術后隨訪未見異位栓塞和肝外轉移。陳德雄[5]等設計的一項小樣本前瞻性隊列研究，對肝癌合并門脈高壓癥的32例患者行TIPS治療，對照組行藥物保守治療。TIPS組術后門脈壓力下降13 mmHg，術后2周評估食管胃靜脈曲張情況改善，且TIPS組較藥物保守治療組其再出血率降低。Bettinger D[6]等報道了40例肝癌合并門靜脈高壓癥患者接受TIPS術的療效，74.1%的患者腹水消失，無一例患者再次出現靜脈曲張破裂出血，預后情況大大改善，90 d的生存率為75%，1年的生存率為42.5%。

結合文獻，本案例患者老年男性，肝硬化失代償期（Child B級），多發的肝癌伴門脈癌栓形成。TIPS可作為內鏡治療失敗的補救措施，但腫瘤大、肝內多個病灶伴門脈癌栓形成，操作風險大、失敗率高，同時有腫瘤破裂、誘發急性大出血等風險。

4.4 抗病毒治療

2014年《HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家共識》指出乙肝相關性肝癌患者應積極抗病毒治療，能夠改善肝功能提高生存率改善預后。一旦HVB-DNA陽性應當盡早開始抗病毒治療，建議優先選擇強效高耐藥屏障藥物，如恩替卡韋。

5 治療目標和方案

該老年男性患者為慢性乙型肝炎肝硬化合并食管胃靜脈曲張破裂出血、肝癌、腹水（Child B級），本次為首次靜脈曲張破裂出血，出血量大、出血速度快。我們治療的目標是急診止血和改善肝功能、改善預后，延長生存期。

因此我們制定的治療方案是輸血擴容、保肝、耐信持續制酸8 mg/h、生長抑素250μg/h維持、三代頭孢（頭孢他啶2.0 bid）靜滴。在生命體征平穩狀態下行急性胃鏡明確診斷，同時行內鏡下食管靜脈套扎治療聯合胃底靜脈組織膠三明治注射治療。給予恩替卡韋 0.5 mg qd口服抗病毒改善肝功能治療。同時囑咐合理飲食、優質蛋白飲食、保持大便通暢等治療。注意觀察大便情況和嘔血情況，若有消化道出血表現，立即住院行再次治療。建議肝功能好轉后肝外科行肝臟腫瘤的綜合治療。

6 后效評價

經過兩周的治療，大便逐漸轉黃、肝功能好轉、腹水減少、血色素提升后出院。2017年12月31日電話隨訪，患者存活、生活能夠自理，無再出血表現，當地社區醫院復查肝功能好轉，持續口服恩替卡韋抗病毒治療。家屬對患者隱瞞了肝惡性腫瘤病史，未再接受肝腫瘤的綜合治療。患者對處理的流程及治療效果非常滿意，因此臨床醫學應當多利用循證醫學的方法進行科學的臨床診療。