自身免疫性腦炎發病機制研究新進展

李春，黃波，韋朝陽

（廣西壯族自治區腦科醫院神經內科，廣西 柳州 545005）

自身免疫性腦炎（AE）屬于神經元相關抗體性腦炎，以淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤腦實質，并在血管周圍形成套袖樣結構為主要神經病理學特點。邊緣葉腦炎（Limbic encephalitis）于20世紀60年代即有報道，臨床特征為發作性遺忘，復雜部分發作性的癲癇，豐富的精神癥狀等，并認為與惡性腫瘤有關，被譽為惡性腫瘤相關性腦病[1]。但是2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎被發現以來，一系列抗神經元細胞表面或者突觸蛋白的自身抗體陸續被發現，邊緣葉腦炎與惡性腫瘤關系不大，而多數不伴惡性腫瘤，在患者血清和腦脊液中檢測到多種神經元相關抗體，其自身抗體針對神經元細胞內抗原主要介導細胞免疫反應，常引起不可逆的神經元損害，是一種與自身免疫相關的腦炎，多數預后良好。目前對于AE的發病機制尚未完全明確，同時具有有難以檢出病毒抗原、核酸及包涵體的特征。本文綜述AE發病病因、發作生物學標志物及預后評估、治療方法的研究新進展，現報道如下。

1 自身免疫性腦炎病因分析

在當前現有的自身免疫性腦炎病因研究中，對這種病癥的具體發病原因還沒有較為準確的判定，僅僅是針對可能導致這種自身免疫性腦炎患者的各種因素進行了全面探究。一般來說，能夠導致自身免疫性腦炎病發的因素主要有以下幾點：①自身免疫性腦炎的出現和各類相關病毒存在著較為密切的關系，這種病毒感染方面的影響主要可分為慢性病毒感染和急性病毒感染兩個方面，被認為是常見病因[2]。在自身免疫性腦炎現最為常見的病發原因是CMV（巨細胞病毒）、HSV（單純皰疹病毒）等[3]；②基因方面因素，對xq25—26基因分析發現，該基因的一些缺陷和故障確實和相對應的自身免疫性腦炎存在密切聯系，必須要引起高度重視[4]。

2 自身免疫性腦炎的分類

AE患病比例占腦炎病例的10%～20%[5]，按自身抗體分類主要有以下分類：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎為代表的神經元表面介導抗體（NSAb）與傳統的Hu、Yo、Ri等腫瘤神經抗體不同，NSAb與腫瘤并無必然相關性。NSAb的來源除了卵巢畸胎瘤及小細胞肺癌等中樞神經系統以外的腫瘤可誘發NSAb的產生外，中樞神經系統單純皰疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒等感染也可誘發。帶狀皰疹病毒等感染也可誘發抗NMDAR-IgG合成，（NMDA）受體是由NRl與NR2（功能結構為NR2 B）組成的異聚體，其中NRl可與甘氨酸結合，NR2可與谷氨酸酯兩個亞基結合。NRl與NR2結合成的受體亞單位具有明顯藥理活性并可與細胞內遞質相互影響。NMDA受體的過度興奮可引起神經細胞的興奮毒性進而導致抗NMDAR腦炎[6]。臨床特點：兒童、青年多見，女性多于男性；急性起病，一般在2周至數周內達高峰可有發熱和頭痛等前驅癥狀；主要表現為精神行為異常、癲癇發作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運動障礙/不自主運動，意識水平下降/昏迷、自主神經功能障礙等，自主神經功能障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發熱等；CNS局灶性損害的癥狀，例如復視、共濟失調等；實驗室檢查：腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正常或者升高，超過300 mmH2O，腦脊液白細胞數輕度升高或者正常，少數超過100×106/L，腦脊液細胞學多呈淋巴細胞性炎癥，偶可見中性粒細胞、漿細胞，腦脊液蛋白輕度升高，寡克隆區帶可呈陽性，抗NMDAR抗體陽性[7]。②抗LGll抗體相關腦炎，主要見于中老年，男性多于女性，多數呈急性或者亞急性起病，主要癥狀包括：癲癇發作、近事記憶力下降、精神行為異常，癲癇發作以各種形式的顳葉癲癇常見，先兆以樹毛發作（“起雞皮疙瘩”感）多見；面-臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是該病特征性發作癥狀。血清和（或）腦脊液抗LGll抗體陽性[8]。③抗GABABR抗體相關腦炎，主要見于中老年，男性多于女性，急性起病，多在數天至數周內達高峰，主要癥狀包括癲癇發作、精神行為異常、近事記憶力下降。嚴重且難治的癲癇發作是該病主要的特點，以全面強直陣攣性發作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進展為癲癇持續狀態，少數患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟失調。血清和（或）腦脊液抗GABABR抗體陽性[9]。④鉀通道電壓門復合物（VGKC）相關性腦炎。患者的血清中含有很高的鉀通道電壓門復合物的抗體，滴度在400 pmol/L以上。部分患者有感染的前驅癥狀[10]。⑤抗CASPR2抗體相關腦炎，該病罕見，臨床特點如下：發病年齡中位數在60歲左右，臨床表現為癲癇發作、精神行為異常、近事記憶力下降。部分或者表現為肌顫搐、肌強直等周圍神經過度興奮的表現，可伴有神經痛。莫旺綜合征：由抗CASPR2抗體介導的周圍神經過度興奮伴腦病，表現為肌顫搐、肌強直、精神行為異常、波動性譫妄、失眠、多汗、心律失常等自主神經功能障礙以及消瘦等，可以發生猝死。血清和（或）腦脊液抗CASPR2抗體陽性[11]。⑥抗IgLON5抗體相關腦病該病罕見。臨床特點如下：發病年齡的中位數在60歲左右，以睡眠障礙和運動障礙為主要表現，出現行走不穩、共濟失調、構音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動作、口面部不自主運動等。基因檢測：HIA-DRBl’1001和（或）HLADQBl*0501異常。可見神經元丟失與tau蛋白沉積。

3 自身免疫性腦炎神經影像學及電生理異常

AE患者MRI邊緣系統T2或者FLAIR異常信號，單側或者雙側，或者其他區域的T2，或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質改變和卒中）；或者PET邊緣系統高代謝改變，或者多發的皮質和（或）基底節的高代謝；少數病例兼有CNS炎性脫髓鞘病，大腦白質或者腦干受累[12]。腦電圖異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節律。急少數患者在放松狀態下，可見自發的持續快速的二聯、三聯或者多聯的運動單位放電活動，肌顫搐電位和纖顫電位較常見。F波檢測可見后放電現象，重復神經電刺激可有后放電現象。

4 自身免疫性腦炎腦脊液異常

AE患者腦脊液白細胞增多（＞5×106/L）；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區帶陽性[13]。確診實驗：抗神經元表面抗原的自身抗體陽性。

5 自身免疫性腦炎的診斷標準及診斷技術發展現狀

包括臨床表現、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因4方面。①進行全面詳細的分析和觀察臨床表現是針對最為基礎的一個方面，也是提升診斷效果的關鍵。腦炎癥狀觀察診斷主要是結合患者是否存在的臨床表現：急性或者亞急性起病（＜3個月），具備以下1個或者多個神經與精神癥狀進而確定其是否是該類患者。②輔助檢查：具有以下1個或者多個的輔助檢查發現，或者合并相關腫瘤。③確診實驗：抗神經元表面抗原的自身抗體陽性。抗體檢測主要采用間接免疫熒光法根據抗原底物分為基于細胞底物的實驗（cell based assay，CBA）與基于組織底物的實驗（tissue based assay，TBA）兩種。CBA采用表達神經元細胞表面抗原的轉染細胞，TBA采用動物的腦組織切片為抗原底物。CBA具有較高的特異度和敏感度。應盡量對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10。④合理地排除其他病因，如代謝性與中毒性腦病，橋本腦病，CNS腫瘤：尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質瘤病、原發CNS淋巴瘤等、轉移癌。遺傳性疾病：包括線粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質營養不良等。

6 自身免疫性腦炎治療方案現狀

AE的治療包括免疫治療、對癲癇發作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復治療。合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。一線免疫治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿交換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈用環磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復發病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者[14]。作為一線免疫治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）適用于多數患者。對重癥患者可以重復使用免疫球蛋白。精神癥狀的控制可以選用奧氮平、喹硫平等，免疫治療起效后應及時減停抗精神病藥物[15]。AE的癲癇發作一般對于抗癲癇藥物反應較差。可選用廣譜抗癲癇藥物，例如丙戊酸、拉莫三嗪等。恢復期AE患者一般不需要長期維持癲癇治療。

7 總結與展望

自身免疫性腦炎的危害性極為嚴重，因此，針對自身免疫性腦炎臨床表現及臨床診斷、治療等進行詳細全面的分析和探討就顯得極為必要，這對降低自身免疫性腦炎病害的死亡率乃至危害性具有極強的作用和價值。在未來的研究中，影像學檢查與血清生物標志物檢測也勢必為AE的診斷及預后評估提供更多證據，也將是臨床研究熱點。

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