胃癌侵襲轉移機制的研究現狀及進展

李煒偉，唐岱，王振冉

（桂林醫學院研究生學院，廣西 桂林 542500）

我國的胃癌發病率與死亡率在惡性腫瘤中均居第2位，發病率約為31.28/10萬。我國發現的胃癌約90%屬于進展期，雖然醫療技術水平逐步提高，但胃癌的診療效果仍不容樂觀，5年總生存率仍低于30%。癌細胞侵襲轉移是影響胃癌療效的主要原因，并且從大量的臨床實踐中發現，僅對胃癌原發病灶實施治療并未達到理想的治療效果[1]。胃癌侵襲轉移的防治在很長一段時間內都是人類戰勝胃癌必須要解決的重大問題。因此，在關注胃癌原發灶治療的同時，積極探索胃癌侵襲轉移機制，選擇適宜的診斷標志物，發現新的治療靶點，制定個體化的治療方案，也成為了眾多專家學者研究、關注的重點，這將為胃癌診療水平的進步提供可靠依據和奠定扎實基礎。

1 胃癌侵襲轉移機制的研究現狀

目前，相關學者認為胃癌的發生、發展是受內外多種環境因素的影響下，多基因參與，多階段進行的復雜過程。woodhuose等[2]提出的癌細胞浸潤轉移的三步驟假說仍被廣泛接受，該過程在分子水平可分為3個階段：①腫瘤細胞之間的解粘附作用和腫瘤細胞與細胞外基質（ECM）之間粘附作用；②由腫瘤細胞與宿主細胞分泌蛋白水解酶，使腫瘤細胞周圍的基質發生降解；③腫瘤細胞與原基質成分發生解粘附作用，通過腫瘤細胞的侵襲性及移動性，結合了前方新的基質成分，形成轉移灶。而造成胃癌細胞出現轉移的相關機制包括：ECM被蛋白水解酶水解、胃癌細胞出現上皮-間質細胞、胃癌細胞獲取及增強了運動能力以及轉移性腫瘤干細胞參與[3]。

2 胃癌細胞與周圍細胞、細胞外基質的粘附

胃癌細胞與周圍組織細胞在多種粘附分子的介導下出現相互作用，成為了胃癌細胞出現侵襲、轉移的誘發條件。目前認為對胃癌細胞發揮介導作用的主要粘附分子是CD44、E-鈣粘蛋白以及整合素。E-鈣粘蛋白能夠對同種細胞發揮介導作用，并使細胞之間的Ca2+依賴性跨膜糖蛋白出現相互粘附，能夠與中間纖維、微絲相連，并通過對細胞外間質結構中的組-丙-纈氨酸序列對同種細胞的粘附進行識別和介導，使腫瘤細胞之間的接觸得以保持，并且很難與原發灶相脫離[4]。而胃癌組織結構的破壞程度、去分化程度均于E-鈣粘蛋白的表達存在關聯。而有學者在相關研究中發現當E-鈣粘蛋白出現低表達的情況下，胃癌細胞更容易侵襲深層的胃壁，進而造成腹膜或淋巴結出現轉移[5]。CD44是一類單鏈表面糖蛋白，具有高度異質性，能夠對細胞骨架與細胞外間質成分的關系發揮整合作用。對細胞增殖、轉移發揮調節作用，進而能夠影響腫瘤細胞發生侵襲、轉移，而OCUM-2MD3胃癌細胞株出現腹膜轉移后會呈現出CD44的高度表達，并且在淋巴轉移病例中發現，CD44V6mRNA的表達出現了明顯增高[6]。整合素是一類異質性二聚體跨膜糖蛋白，主要由α、β亞單位在二硫鍵作用下所形成，并且能夠結合細胞外基質成分、細胞骨架而形成配體-整合素-細胞骨架膜信息系統，進而對腫瘤的專業進程造成影響。并且胃癌細胞株AZH3C在整合素高表達情況下出現肝轉移的發生率明顯高于整合素低表達者，有相關研究表明整合素抗體對MKN-45、MKN-75以及TMK-45等穿透基底膜的能力可發揮良好的抑制作用，種植于腹膜的能力顯著下降[7]。

3 細胞外基質被水解酶降解

細胞外基質是一種三維網狀結構的締結組織，主要由蛋白多糖、膠原、蛋白及彈性蛋白所構成，是腫瘤細胞發生侵襲、轉移的重要組織屏障[8]。胃癌細胞通過表面受體與細胞外間質成分發生粘附，進而增加了多種蛋白水解酶的分泌，使貼近腫瘤表面的基質被降解，進而形成了癌細胞轉移的通道。參與胃癌侵襲轉移的蛋白水解酶主要與天冬氨酸蛋白酶、尿激型纖溶酶原激活物、胱氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶。其中最主要的就是金屬蛋白酶與尿激型纖溶酶原激活物[9]。

金屬蛋白酶的底物特異性較為廣泛，是Zn2+依賴酶家族，能夠對細胞外基質的成分進行催化。多種因素對金屬蛋白酶分泌發揮良好的調節作用，當αVβ3-整合素以及α 5β1與其相應受體相結合后，對靶細胞通過信號傳導途徑產生金屬蛋白酶-2、3、9。而由相關實驗發現，不具有侵襲性胃癌細胞不表達金屬蛋白酶-2mRNA，而侵襲性胃癌細胞則對金屬蛋白酶-2mRNA有著高度表達[10]。對胃癌細胞利用DNA轉染方法使其對金屬蛋白酶-7進行高度表達后，胃癌細胞所具有的侵襲能力顯著提高。并且有學者在相關研究中證實了，胃癌細胞向淋巴結轉移、胃癌腹膜轉移分別與金屬蛋白酶-7、9的高度表達存在較大關聯[11]。尿激型纖溶酶原激活物是一種絲氨酸蛋白水解酶，能夠對纖溶酶原型發揮激活作用而形成活性纖溶酶，并能夠對層蛋白、纖維蛋白以及纖粘蛋白等一系列蛋白質發揮催化降解的作用，還可對金屬蛋白酶類起到直接或間接的激活作用。有學者證實尿激型纖溶酶原激活物在胃癌中心、邊緣以及正常組織中的活性逐漸降低，由此說明可將其作為胃癌侵襲轉移的重要指標[12]。

4 胃癌細胞的運動能力

腫瘤細胞對周圍組織進行侵襲以及向遠處轉移的基礎條件就是腫瘤細胞的運動能力，而運動因子與運動能力有著密切關系，而運動因子是指既能對細胞遷移、運化及吞噬等運動進行影響、又可對細胞生長造成影響的細胞因子。當前與腫瘤細胞有關的運動因子較多，大致可分為：對細胞運動發揮刺激作用，但是對其生長起到抑制作用的運動因子、對腫瘤細胞運動、生長發揮刺激作用的運動因子以及對腫瘤運動、浸潤發揮刺激作用的運動因子等3類。胃癌細胞表達運動因子的受體方面來說主要有AMF-R、EGF-R、HGF-R以及TGF-R等。受體因子在所對應的運動因子的相關作用下，對胃癌細胞的運動造成一定影響。近年來有相關學者在研究中指出胃癌進展、淋巴結轉移與浸潤深度與AMF-R、HGF-R的表達存在密切關聯[13]。HGF-R是c-met在原癌基因編碼中的產物，從結構方面來說屬于酪氨酸激酶受體。HGF-R在結合HGF后，改變了構象，進而對其受體胞漿蛋白激活酶結構中含有的PTK起到激活作用。而PTK活化后，能夠磷酸化自身受體，通過對細胞骨架中的肌動蛋白作用進行利用，可對細胞運動分裂發揮調節作用。而對胃癌細胞株TMK-1利用HGF進行低分化處理時，細胞的移動性顯著提高，且呈現出分散式生長，附著于表面的粘附因子減少[14]。

5 腫瘤干細胞與胃癌侵襲轉移的關系

腫瘤干細胞屬于一類較為特殊的細胞，自身具有更新以及分化潛能，并且普遍存在于腫瘤實體中。有相關研究研究表明腫瘤血管生成與胃癌腫瘤肝細胞存在著較為密切的聯系。黃輝等[15]人在相關研究中發現，與SGC7901相比，腫瘤干細胞中E-cadherin表達水平出現明顯下調。E-cadherin是一種較為重要的粘附分子，當其功能出現異常或表達水平出現下調的情況下，將會影響其同種細胞的粘附性消失，也就是說胃癌細胞的侵襲能力相應增強，并且易脫落，進而發生向遠處轉移的情況，而李向輝等[16]人利用球形克隆形成實驗也得出了相同結論。張麗賢等[17]在胃癌干細胞轉移性實驗中發現，在機體相關酶的作用下，腫瘤干細胞能夠分化為內皮細胞、腫瘤血管前細胞等可直接或間接參與血管生成的細胞，且與細胞轉移前相比，腫瘤干細胞的穿過基底膜細胞的數量顯著要高。綜上所述，腫瘤干細胞所具備的侵襲轉移能力遠高于普通癌細胞。

6 胃癌侵襲轉移的相關基因

DIXDC1是Wnt通路陽性調節分子中的一個，在Axins與Dvl之間很多種異源或同源合成物中均有參與。Tan C等[18]在相關研究中發現，當DIXDC1出現過度表達的情況下，顯著提升了細胞侵襲轉移，而此過程的發揮主要利用Wnt信號通路來實現，Wnt信號通路激活的主要標志是位于細胞核中的β-catenin，而在進一步的研究中發現，胃癌細胞質中的β-catenin含量出現顯著減少，而位于細胞核中的含量影響增加，進一步表明DIXDC1可以對β-catenin轉移發揮促進作用。通過研究其分子機制，對MMPs的表達水平與E-cadherin表達水平進行檢測后發現，MMP-3、MMP-10的表達水平會隨著DIXDC1過度表達而出現增加，但E-cadherin表達水平出現降低[19]。由此表明DIXDC1可促進腫瘤細胞出現侵襲轉移。而Chang等[20]在對miR-125與癌侵襲轉移之間關系的研究中發現，在胃癌細胞及組織的檢測中發現，miR-125均呈顯著的下調趨勢，并且進一步對miR-125表達與臨床數據相關性實施分析后發現，miR-125表達量與HER2以及淋巴結轉移均存在較大的相關性，高表達的miR-125可以對細胞增殖、侵襲以及轉移能力發揮良好的抑制作用。

7 胃癌細胞出現免疫逃跑

腫瘤細胞在免疫系統的殺傷是其能夠進行侵襲轉移的關鍵。胃癌細胞是由較多不同但具有相關性克隆組成的異質性群體，因此其免疫逃避方式較多。并且在介導腫瘤免疫反應中，組織相容性抗原有著重要作用，但是抗原只有在MHC處理、并在細胞表明結合的情況下，才能夠被巨噬細胞以及T、B細胞所識別。而當HLA在腫瘤細胞表面明顯減弱的情況下，腫瘤細胞轉移的HLA抗原表達則出現明顯減弱，甚至是消失。并且胃癌細胞對粘附分子過度表達的情況下，更利于胃癌細胞的快速擴散，使宿主細胞無法對胃癌細胞進行有效的識別和殺死[21]。