抗結核藥物不同給藥途徑的研究進展

曾麗娟綜述,張 潔審校

0 引 言

結核病是一種多系統性疾病，有多種表現和特征，嚴重危害人體健康。目前用于抗結核的藥物包括以下種類：一線抗結核藥物包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺等，這類藥物療效高、不良反應小、患者較易耐受；用于對一線藥物產生耐藥或作為其他抗結核藥配伍使用的為二線抗結核藥，如對氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、阿米卡星、乙硫異煙胺、卷曲霉素、環絲氨酸等；另外還有在耐多藥結核治療中起重要作用的藥物包括利福噴丁、利福定、司帕沙星、新大環內酯類，左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺等。現感染結核病患者超過世界人口的1/3，我國排名第二。據世界衛生組織(WHO)統計， 2014年超過960萬人群感染結核病，150萬例患者死于結核病。耐藥結核菌的出現、藥物的不良反應等仍然是治療結核病的重大難題，且近30年無新抗結核藥物出現，如何使用現有的抗結核藥物發揮最大的治療作用，盡量避免不良反應，給藥途徑亦已超出說明書范圍。本文就近年來抗結核藥物的幾種不同給藥途徑作一綜述。

1 抗結核藥物種類及臨床特點

1.1一線口服抗結核病藥這類藥物療效高，不良反應小，患者較易耐受，包括異煙肼、利福平、利福噴丁、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。異煙肼、利福平對結核桿菌有高度選擇性和強大殺滅作用，是不可替代的一線抗結核藥物，但其易引發肝損傷，異煙肼在1969年已被注上黑框警告[1]。乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素與異煙肼和利福平有協同作用，在抗結核治療中是聯合用藥的重要成分[2]。

1.2注射用抗結核藥物卡那霉素、丁胺卡那、卷曲霉素、鏈霉素。鏈霉素由于其長期使用易產生耐藥性和神經毒性，現已很少使用[3]。

1.3喹諾酮類藥物左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星。WHO于1996年推薦早期氟喹諾酮環丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作為二線抗結核藥物, 與其他抗結核藥物聯合使用治療耐多藥結核病以及對不能耐受一線抗結核藥物的患者使用[4]。經過20余年的臨床實踐檢驗，喹諾酮類抗結核療效得到普遍肯定，但是隨之而來的藥物濫用，結核分枝桿菌已對該類藥物出現耐藥性。后期上市的某些新氟喹諾酮類抗菌藥(如莫西沙星和加替沙星)其抗結核活性顯著增強。

1.4口服二線抑菌藥毒性較大，療效較差，主要用于對一線抗結核藥物產生耐藥性或用于與其他抗結核藥物配伍使用，包括對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環絲氨酸、特列齊酮、對基水楊酸。

1.5其他抗結核藥物貝塔喹啉、德拉馬尼、氯法齊明、利奈唑胺、阿莫西林克拉維酸鉀、克拉霉素、亞胺培南/西司他汀、高劑量異煙肼、SQ109、PUN-100480、AZD-5847、硫利達嗪。這類抗結核藥物多為新藥或者正進行臨床實驗的藥物，如貝塔喹啉為2016年新上市的抗結核藥物，對于縮短療程和組建抗結核新方案具有重要意義[5]。利奈唑胺、阿莫西林克拉維酸鉀、克拉霉素、亞胺培南/西司他汀、異煙肼為老藥新用。Lee等[6]對41例廣泛耐藥結核病(XDR-TB)患者在背景方案基礎上加入利奈唑胺治療，87%患者的痰菌陰轉。亞胺培南/西司他汀，與結核分枝桿菌中青霉素結合蛋白中的94、82、52、35 kDa 結合，使細胞壁缺失；可用于治療耐多藥結核和非結核分枝桿菌病，有一定療效[7]。

2 抗結核藥物給藥途徑

2.1口服多數抗結核藥物口服吸收率比較高，一般患者口服即可，如異煙肼片、利福平膠囊、乙胺丁醇片、吡嗪酰胺膠囊，利福噴汀膠囊等。口服療法簡單方便，易于被大多數患者接受。抗結核藥物多為濃度依賴性藥物，故多采用1次/d空腹頓服[8-9]。但用藥依從性較差患者空腹頓服藥改為飯后服用或分服，食物影響藥物的吸收，必然會導致用藥療效的下降。此外，口服療法患者胃腸道不良反應發生率更高，尤其是兒童[10]。

2.2肌內注射卡那霉素、丁胺卡那、卷曲霉素、鏈霉素均能肌內注射。肌內注射操作簡單，藥物吸收迅速，但由于局部的物理及化學刺激作用或操作不當易致注射部位產生感染、硬結、神經損傷等并發癥,對于需要長療程治療的結核患者，更是增加了患者的痛苦和經濟負擔[11]。

2.3靜脈給藥普通患者口服就能達到滿意療效，對于病情較嚴重者可靜注，靜滴，待病情穩定時轉為口服療法。莊曉玲和楊堯[12]研究顯示，早期靜脈抗結核治療可有效治療幼兒先天性結核病，同時減少口服抗結核藥的不良反應。朱喜增和翟玉峰[13]以80例老年肺結核患者為研究對象，通過炎癥因子水平測定、痰培養結果、病灶吸收情況等評價，利福平靜脈注射能增強血液中藥物濃度，增強殺菌能力，可有效改善老年肺結核患者機體免疫水平，提高治療效果。

2.4霧化吸入有文獻報道霧化吸入抗結核藥物能提高抗結核藥物濃度，減少全身給藥不良反應，取得非常滿意的治療結果[14]。邱艷[15]將100例重癥結核患者分為常規治療組與觀察組2組，其中觀察組在常規治療基礎上應用1次/d的霧化吸入抗結核藥物治療，結果采用霧化吸入抗結核治療對重癥結核患者具有明顯的治療效果，能有效減少痰轉陰的時間，加快空洞愈合效率，改善臨床癥狀。經過霧化器處理的抗結核藥物微粒經呼吸道隨氣流進入肺內以重力沉積和布朗運動方式彌散沉積在支氣管和肺組織內,利于藥物直接作用于結核桿菌，提高局部病灶的藥物濃度[15]。藥物通過肺部組織的血管吸入，有效提高患者全身抗結核藥物濃度，減少全身大劑量給藥帶來的不良反應。通過霧化治療可改善患者的氣道干燥狀況，并促進纖毛的運動，加快喉部痰液的排出速度，改善呼吸道癥狀。但霧化吸入抗生素的藥效,受許多因素及其相互的影響, 如不同的霧化器產生的霧粒體積不同，鏈霉素溶解后黏稠，不易霧化，患者病情嚴重，病灶區局部肺組織的彈性增大, 順應性顯著下降, 致肺病灶區參與氣體交換的量明顯下降,甚至無氣體交換，霧化藥粒很難到達作用部位。因此是否使用霧化吸入抗結核藥物，需根據霧化器的種類、藥物理化性質和患者的病情等多方面綜合考慮。

2.5體腔內給藥

2.5.1椎管內給藥大多數抗結核藥物不能通過血腦屏障或無法迅速達到治療濃度，此時根據可通過椎管內給藥的方式達到最佳治療效果。如結核性腦膜炎時，在常規抗結核治療的基礎上，腰椎穿刺成功后，椎管內給藥，異煙肼50～100 mg，地塞米松2.5～5.0 mg，每周2～3次，直至腦脊液結果正常或接近正常并穩定3周以上，能顯著降低腦脊液蛋白含量和細胞數，臨床療效滿意[17]。椎管內給藥效果佳可能有以下原因:①避開血腦屏障，形成局部高濃度殺滅細菌。②清除紅細胞、血管活性物質等代謝產物，減少對腦膜的刺激。③有效降低腦脊液蛋白含量，減少滲出，減輕腦水腫。需要引起注意的是，給藥時無菌處理，防治并發癥以及給藥劑量的選擇。

2.5.2胸腔給藥方法賀云祥[18]治療260例結核性包裹性胸腔積液患者，在綜合治療基礎上，經B超引導下穿刺抽液，抽液后局部給予異煙肼0.1 g和地塞米松2 mg，療效顯著。陳魯琦等[19]研究結果顯示，胸腔內注射給藥治療結核性胸膜炎能提高胸水消失率，提高了胸膜組織及胸腔內藥物濃度, 加速胸膜組織的修復,縮短胸膜變態反應時間。

2.5.3經支氣管鏡介入給藥此種給藥方法在支氣管結核中應用較多。姚友權等[20]根據支氣管結核患者不同表現，當患者出現了病變區的支氣管狹窄或阻塞, 或病變區域遠端的阻塞性肺炎或肺不張時, 在應用全身抗結核治療的同時, 局部灌注異煙肼0.2 g/次、丁胺卡那霉素0.2 g/次,1周1～2次，經7 d治療后，患者咳嗽、咳痰、咯血等癥狀明顯緩解。陶紅艷等[21]觀察82例支氣管結核患者治療，在常規治療基礎上聯合支氣管鏡下介入治療，經支氣管鏡注入異煙肼0.3 g。根據病變嚴重程度決定支氣管鏡下介入治療次數，最少2次，最多10次，每隔5～7 d治療1次。可明顯改善疏通支氣管結核導致的氣道阻塞，有利于病變部位的通氣和引流，減少肺不張，提高支氣管結核的治愈率，且不良反應發生率低。

3 結 語

抗結核藥物口服劑量大，不良反應發生率高，研究新劑型、開發新的給藥方式成為一大熱點。如一線抗結核藥物利福平，對肝毒性較大，有研究將其制成能夠避開肝首過效應的栓劑,經測定45 min時利福平栓劑溶出度大于市場銷售的膠囊[22]。Dharmadhikari等[23]在治療多重耐藥性結核的臨床實驗中發現，將卷曲霉素制成干粉吸入制劑，單次300 mg吸入劑量血藥濃度能迅速達到最小抑菌濃度。由此可見，結核藥物的吸入給藥方式能作為MDR-TB治療的一種方案。霧化吸入、經體腔內給藥均屬于超說明書給藥，其確切安全性和臨床療效仍需要大量的循證醫學證據證明。