繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者甲狀旁腺99Tcm-MIBI顯像與鈣磷代謝相關(guān)性研究*

劉軼敏　劉 宇　霍 力*　陳麗萌　王正華　胡 亞　李雪梅　景紅麗　陳黎波　廖 泉　李 方

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是一種慢性代謝性綜合癥，由長(zhǎng)期低血鈣或高血磷刺激甲狀旁腺過(guò)度合成和分泌血甲狀旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)導(dǎo)致，包括甲狀旁腺增生或腺瘤、鈣磷代謝紊亂、異位鈣化、骨痛、瘙癢及心血管事件增多等。SHPT是慢性腎臟病常見(jiàn)并發(fā)癥，也可見(jiàn)于腸吸收不良綜合癥、范可尼綜合癥、腎小管酸中毒、維生素D缺乏或抵抗、妊娠及哺乳等病理與生理過(guò)程[1]。

SHPT治療一般首先采取飲食控制、藥物治療和血液凈化等保守療法[2]。隨著SHPT進(jìn)展，患者逐漸對(duì)保守治療產(chǎn)生抵抗成為難治性SHPT時(shí)，需行甲狀旁腺切除術(shù)，常用術(shù)式包括次全切除、完全切除伴自體移植和完全切除。

近年來(lái)，雖然甲狀旁腺完全切除成為推薦術(shù)式，但容易并發(fā)頑固性低鈣血癥和無(wú)動(dòng)力性骨病[3]。因此，國(guó)內(nèi)學(xué)者希望嘗試次全切除與術(shù)后藥物控制聯(lián)合治療難治性SHPT，緩解癥狀同時(shí)減少術(shù)后并發(fā)癥，并推遲復(fù)發(fā)時(shí)間[4-6]。然而，術(shù)前影像評(píng)估對(duì)SHPT患者次全切除術(shù)時(shí)機(jī)與術(shù)式選擇至關(guān)重要。

SHPT患者術(shù)前影像學(xué)評(píng)估方法主要有B超、CT與核醫(yī)學(xué)甲狀旁腺顯像[7]。有研究表明，核醫(yī)學(xué)甲狀旁腺顯像方法診斷SHPT患者功能亢進(jìn)甲狀旁腺組織靈敏度和特異度高，分別可達(dá)98%和100%[8-9]。根據(jù)甲狀旁腺核醫(yī)學(xué)顯像結(jié)果進(jìn)行甲狀旁腺次全切的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率要明顯低于B超(2%∶10%)[10]。因此，國(guó)外普遍將核醫(yī)學(xué)顯像方法用于SHPT患者術(shù)前評(píng)估。國(guó)內(nèi)目前的研究主要局限在診斷效能分析上，對(duì)SHPT患者甲狀旁腺顯像影像學(xué)特點(diǎn)與血鈣磷代謝之間關(guān)系缺乏詳細(xì)完整的研究報(bào)告。基于此，本研究將回顧性分析SHPT患者甲狀旁腺顯像圖像特點(diǎn)，并與血鈣磷代謝及PTH檢查結(jié)果進(jìn)行比較，以期為SHPT患者治療方案選擇提供更多信息。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2006年9月至2016年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院臨床確診或疑似的125例繼發(fā)性甲旁亢患者，其中男性50例，女性75例；年齡(49.8±14.4)歲；收集甲狀旁腺雙時(shí)相顯像結(jié)果及顯像前后1月內(nèi)患者血PTH(正常范圍12～65 pg/ml)、血鈣(正常范圍2.13～2.70 mmol/L)和血磷(正常范圍0.81～1.45 mmol/L)檢測(cè)結(jié)果。

1.2　檢測(cè)方法

甲狀旁腺顯像按常規(guī)采用雙時(shí)相法。示蹤劑為99Tcm-甲氧基異丁基異腈(99Tcm-2-methoxy isobutyl isonitrile，99Tcm-MIBI)，放射化學(xué)純度＞95%，注射劑量為370 MBq(10 mCi)，所用儀器為SIEMENS E.CAM?雙探頭SPECT儀[德國(guó)西門(mén)子(中國(guó))有限公司]，低能針孔準(zhǔn)直器[德國(guó)西門(mén)子(中國(guó))有限公司]。藥物注射后15～30 min和2～3 h分別采集早期和延遲期圖像，雙期均包含正常位及抬高位2幀圖像，正常位(距離頸部體表10 cm僅包括完整甲狀腺組織)圖像用于觀察甲狀旁腺攝取情況，抬高位(掃描范圍含部分腮腺及心臟)用于觀察上縱隔異位甲狀旁腺組織。每幀采集150 k。

1.3　影像評(píng)價(jià)指標(biāo)

由兩位有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨(dú)立閱片，使用視覺(jué)分析法觀察雙期圖像掃描野內(nèi)示蹤劑分布情況，判讀標(biāo)準(zhǔn)。

(1)病灶。早期相甲狀腺顯影清晰，甲狀腺及甲狀腺外區(qū)域可見(jiàn)單異常放射性濃聚區(qū)，延遲相甲狀腺影像基本消退，原放射性濃聚區(qū)消退不明顯，則明確診斷功能亢進(jìn)甲狀旁腺組織，記錄病灶(+)。雙期相甲狀腺及甲狀腺外區(qū)域隱約可見(jiàn)放射性濃聚區(qū)，則診斷為可疑功能亢進(jìn)甲狀旁腺組織，記錄病灶(±)。雙期相均未見(jiàn)異常濃聚影，則為病灶(-)。

(2)病例。≥1個(gè)病灶(+)和/或(±)，為99Tcm-MIBI顯像陽(yáng)性病例，統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性病灶數(shù)量、部位及形態(tài)；病灶(-)的患者為99Tcm-MIBI顯像陰性。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所有定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表達(dá)，分析前先做正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，若為正態(tài)分布且方差齊，則采用參數(shù)檢驗(yàn)方法進(jìn)行t檢驗(yàn)或方差分析，否則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，兩組之間比較用M-W檢驗(yàn)，多組之間比較用K-W檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　甲狀旁腺顯像結(jié)果

圖1　6例患者雙期99Tcm-MIBI顯像圖

在125例繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中，99Tcm-MIBI顯像陽(yáng)性72例，陰性53例。72例陽(yáng)性患者中，40例為單發(fā)病灶，18例雙發(fā)，14例多發(fā)(≥3個(gè))。共顯示病灶122個(gè)，(+)69個(gè)；(±)53個(gè)，其中88個(gè)病灶為結(jié)節(jié)狀，34個(gè)病灶呈片狀，邊界欠清晰。72例99Tcm-MIBI陽(yáng)性患者中44例病灶位于一側(cè)，24例位于雙側(cè)，4例患者病灶位于甲狀腺外(如圖1所示)。

2.2　甲狀旁腺顯像結(jié)果與血PTH及鈣磷代謝的關(guān)系

(1)在125例患者中，72例99Tcm-MIBI顯像陽(yáng)性患者的血PTH為(999.1±943.1)pg/ml，明顯高于53例99Tcm-MIBI顯像陰性患者的血PTH(164.5±218.5 pg/ml)，因不符合正態(tài)分布，使用非參數(shù)M-W檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.569，P＜0.05)，如圖2所示。

圖2　99Tcm-MIBI顯像與血PTH相關(guān)性散點(diǎn)圖

血PTH＜100 pg/ml的99Tcm-MIBI顯像陽(yáng)性患者8例，陰性33例；PTH在100～200 pg/ml的陽(yáng)性患者18例，陰性13例；＞200 pg/ml的陽(yáng)性患者46例，陰性7例。

(2)99Tcm-MIBI顯像陽(yáng)性患者血鈣平均為(2.5±0.3)mmol/L，陰性患者血鈣平均為(2.4±0.2)mmol/L，均在正常范圍內(nèi)。但陽(yáng)性與陰性間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.895，P＜0.05)，如圖3所示。

表1　單發(fā)病灶攝取程度和形態(tài)與鈣磷及PTH的關(guān)系(x-±s)

圖3　99Tcm-MIBI顯像與血鈣相關(guān)性散點(diǎn)圖

(3)大部分99Tcm-MIBI顯像陽(yáng)性患者血磷為(1.5±0.8)mmol/L高于正常范圍，陰性患者血磷為(1.1±0.3)mmol/L，基本正常，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3　陽(yáng)性病灶與血PTH及鈣磷代謝的關(guān)系

在72例99Tcm-MIBI陽(yáng)性患者中共檢出陽(yáng)性病灶122個(gè)，40例單發(fā)病灶患者血PTH為(708.4±802.5)pg/ml，明顯低于18例雙發(fā)和14例多發(fā)(≥3個(gè))病灶患者血PTH，分別為(1208.9±934.6)pg/ml和(1559.5±1060.1)pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但雙發(fā)與多發(fā)病灶患者血PTH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單發(fā)、雙發(fā)及多發(fā)患者血鈣分別為(2.5±0.3)mmol/L、(2.5±0.2)mmol/L和(2.6±0.2)mmol/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單發(fā)血磷正常，雙發(fā)及多發(fā)血磷明顯增高，均值分別為(1.1±0.6)mmol/L、(1.8±0.8)mmol/L和(1.9±0.8)mmol/L，單發(fā)與雙發(fā)及多發(fā)血磷間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.992，Z=3.336；P＜0.05)，但雙發(fā)血磷與多發(fā)血磷無(wú)顯著差異。

2.4　單發(fā)陽(yáng)性病灶與血鈣磷代謝的關(guān)系

為比較病灶99Tcm-MIBI濃聚程度、形態(tài)、雙期變化特點(diǎn)與血鈣磷代謝的關(guān)系，擯棄其他影響因素，本研究對(duì)40例單發(fā)病灶患者做進(jìn)一步分析。

病灶按雙期濃聚99Tcm-MIBI量及隨時(shí)間變化情況，將40例單發(fā)病灶患者分為4組。①雙期病灶(+)組，16例，早期與延遲期同時(shí)明顯顯影；②雙期病灶(±)組，8例，早期與延遲期同時(shí)顯影欠清晰；③雙期逐漸消退組，12例，早期顯影明顯但延遲期消退；④雙期逐漸明顯組，4例，早期隱約顯影，延遲期明顯增強(qiáng)。4組間血PTH及鈣磷分別進(jìn)行兩兩非參數(shù)M-W檢驗(yàn)及4組間卡方檢驗(yàn)，提示差異無(wú)顯著性意義，40例單發(fā)病灶患者再按病灶形態(tài)分為32例呈結(jié)節(jié)狀，8例呈斑片狀，比較兩組間差異，提示無(wú)顯著性意義，見(jiàn)表1。

3　討論

甲狀旁腺SPECT顯像所使用的示蹤劑99Tcm-MIBI是親脂性的具有陽(yáng)離子特征的放射性藥物，早期在病灶中的放射性分布與局部血流灌注成正比，一旦進(jìn)入細(xì)胞則主要進(jìn)入線粒體內(nèi)，其在線粒體內(nèi)的濃度是細(xì)胞外濃度的1000倍。SHPT患者功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織細(xì)胞內(nèi)富含大量線粒體，能夠高度攝取99Tcm-MIBI并長(zhǎng)時(shí)間滯留[11-12]。因此，甲狀旁腺顯像結(jié)果應(yīng)與反映甲狀旁腺組織功能亢進(jìn)程度的PTH相關(guān)，本研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)論。99Tcm-MIBI顯像陽(yáng)性患者血清PTH明顯高于陰性患者，特別是在PTH＞200 pg/ml，99Tcm-MIBI陽(yáng)性率為86.8%(46/53)，而當(dāng)PTH＜100 pg/ml時(shí)，99Tcm-MIBI陽(yáng)性率僅有19.5%(8/41)。隨著甲狀旁腺顯像陽(yáng)性病灶數(shù)量增多，血PTH也明顯增多。值得注意的是，雖然二者均可以反映甲狀旁腺組織功能亢進(jìn)程度，但甲狀旁腺顯像結(jié)果靈敏度不高，體現(xiàn)在陽(yáng)性與陰性患者的血PTH波動(dòng)范圍大，且陽(yáng)性與陰性組重疊嚴(yán)重。

本研究中發(fā)現(xiàn)，SHPT患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)組織存在不對(duì)稱(chēng)性：①部位不對(duì)稱(chēng)，單側(cè)(44/72=61%)發(fā)生率要高于雙側(cè)(24/72=33%)；②攝取程度不一致，所顯示的122個(gè)病灶中，攝取明顯增高，明確(+)的病灶占57%(69/122)，可疑(±)為43%(53/122)；③攝取增高灶形態(tài)不一致，結(jié)節(jié)狀病灶為72%(88/122)，邊界欠清晰的片狀濃聚灶為28%(34/122)，這些影像特征可以為次全切手術(shù)提供術(shù)前定位幫助。需要注意的是，功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織對(duì)99Tcm-MIBI的濃聚程度與血PTH升高無(wú)明顯關(guān)系，因此手術(shù)切除時(shí)，需要切除所有陽(yáng)性病灶，方能緩解甲旁亢癥狀。此外，雙期顯像濃聚灶的變化情況也與血PTH升高無(wú)關(guān)系，表明無(wú)論是早期還是延遲期99Tcm-MIBI顯像，出現(xiàn)陽(yáng)性病灶的SHPT患者即可考慮為功能亢進(jìn)甲狀旁腺組織。

SHPT患者藥物治療后，是否有功能自主性甲狀旁腺腺瘤形成(三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn))，是臨床關(guān)心的問(wèn)題，此類(lèi)患者意味著保守治療效果不好，必須行手術(shù)治療才能控制癥狀。99Tcm-MIBI顯像中病灶形態(tài)是否對(duì)腺瘤與增生的鑒別有幫助，盡管本研究無(wú)手術(shù)病理結(jié)果對(duì)照，無(wú)法準(zhǔn)確直接判斷，但本研究結(jié)果間接發(fā)現(xiàn)，利用99Tcm-MIBI顯像濃聚灶形態(tài)進(jìn)行鑒別困難較大，因?yàn)镾HPT患者如出現(xiàn)功能自主性甲狀旁腺腺瘤時(shí)常伴血鈣升高，本研究中出現(xiàn)血鈣明顯增高患者所占比例少，表明大部分患者功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織仍處于增生狀態(tài)，但結(jié)節(jié)樣病灶占到72.1%(88/122)，在單發(fā)病灶結(jié)節(jié)狀病灶研究中，盡管其血PTH高于斑片狀病灶，但此種差異并無(wú)顯著性，也支持這個(gè)觀點(diǎn)。

SHPT患者低血鈣和(或)高血磷是病因，PTH升高是機(jī)體代償，通過(guò)治療一般SHPT患者的血鈣、磷不會(huì)明顯增高。本研究中大部分患者血鈣在正常范圍內(nèi)，盡管99Tcm-MIBI陽(yáng)性與陰性患者存在明顯差異，血鈣水平仍基本穩(wěn)定，且不隨病灶數(shù)增多而改變。血磷波動(dòng)范圍則較大，且會(huì)隨著陽(yáng)性病灶數(shù)增加而明顯增加，并出現(xiàn)異常，表明SHPT患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)程度增加時(shí)，血磷變化較血鈣更敏感。

綜上所述，99Tcm-MIBI甲狀旁腺顯像結(jié)果與SHPT患者血PTH升高程度有關(guān)，PTH無(wú)明顯升高(＜100 pg/ml)SHPT患者，利用核醫(yī)學(xué)甲狀旁腺顯像方法進(jìn)行病灶定位診斷效果差，當(dāng)PTH＞200 pg/ml時(shí)，99Tcm-MIBI監(jiān)測(cè)能力明顯提高。陽(yáng)性病灶數(shù)增多時(shí)常伴血磷異常。由于甲狀旁腺顯像時(shí)病灶濃聚的程度、雙期變化特點(diǎn)及形態(tài)與PTH升高無(wú)明顯相關(guān)性，對(duì)腺瘤與增生的鑒別困難。因此，手術(shù)需切除99Tcm-MIBI所有陽(yáng)性病灶方可緩解SHPT患者的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥狀，核醫(yī)學(xué)甲狀旁腺顯像有助于術(shù)前病灶定位診斷。

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