皮膚黑色素瘤一線治療研究進展

文博，譚謙

(東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009)

皮膚黑色素瘤來源于黑色素細胞，具有高度的侵襲性，是世界范圍內導致死亡人數最多的皮膚癌。2012年全球約有55 000人死于黑色素瘤，而這一數字正逐年上升[1]。皮膚黑色素瘤Ⅰ～Ⅳ期的5年生存率依次為97%(ⅠA期)、84%(ⅠB期)、68%、55%、17%[2]。皮膚黑色素瘤的病理類型主要有淺表擴散型、結節型、肢端雀斑樣痣型、惡性雀斑樣痣型。與歐美高加索人種不同的是，肢端雀斑樣痣是我國最常見的黑色素瘤亞型。肢端型黑色素瘤通常在C-KIT基因和端粒酶逆轉錄酶(TERT)基因或其上游的啟動子區域中有功能性突變。在所有部位中，肢端型黑色素瘤的特異性死亡率風險最高，為軀干黑色素瘤的1.5倍以上，而四肢和頭頸部的特異性死亡風險僅為軀干黑色素瘤的0.6倍和0.9倍[3]。

過度接受紫外線照射是皮膚黑色素瘤的明確病因，間歇性的強烈陽光照射會增加軀干及四肢患黑色素瘤的風險，而慢性的陽光暴露會增加頭頸及手臂患黑色素瘤的風險[4]。但肢端型黑色素瘤是個例外，紫外線暴露無法解釋肢端型黑色素瘤的發生，其可能受外傷、黑痣反復破潰等其他非紫外線致癌機制影響更大。值得注意的是，僅有約15%的黑色素瘤來源于先天性痣，<1%來源于后天性痣，20.7%來源于外傷部位，大部分(44.2%)來源于正常皮膚[5]。下面作者就皮膚黑色素瘤的擴大切除及創面修復、區域淋巴結的外科治療和非手術治療的研究進展作一綜述。

1 皮膚黑色素瘤擴大切除及創面修復研究進展

手術仍是黑色素瘤治療的主要手段。在完成病理活檢確診黑色素瘤后應當行擴大切除術，擴大切除深度應該達到或包括深筋膜。NCCN指南(2018.V1)[6]推薦切除范圍根據腫瘤的T分期決定：原位癌推薦切緣0.5～1.0 cm，浸潤深度≤1 mm推薦切緣1 cm，浸潤深度1.01～2.0 mm推薦切緣1～2 cm，浸潤深度>2 mm推薦切緣2 cm。更寬的切緣對局部復發率、無病生存率(DFS)和總體生存期(OS)并無顯著提升[7]。對巨大的原位癌或發生于面部、肢端等無法達到上述切緣要求的部位，應保證切除邊緣組織病理學陰性。下面由不同解剖部位出發，就原發性皮膚黑色素瘤的切除與修復作分類綜述。

1.1 四肢皮膚黑色素瘤

擴大切除后創面的修復是外科醫生最為關注的問題。對于大部分患者，在皮膚松弛的部位如大腿、上臂或軀干，即使切緣2 cm，往往也能直接拉攏縫合。因此這些部位經常作為皮瓣的供區，用于頭頸部和四肢創面的修復。而前臂或小腿的創面因為皮膚松弛度較差，通常在擴大切除后難以直接拉攏縫合，往往需要植皮。局部V-Y皮瓣在某些程度上可以替代皮膚移植，優點是與周圍皮膚沒有色差，缺點是前臂或小腿血供與頭面部相比較差，局部皮瓣有壞死風險。包含深筋膜的筋膜皮瓣可以保護皮瓣血供，防止皮瓣壞死。拱頂石穿支島狀皮瓣不受前臂或小腿周徑的影響，可以有效修復直徑達6 cm左右的創面。一項系統評價包含了282例拱頂石穿支島狀皮瓣修復下肢缺損的病例，僅有2%發生皮瓣部分或完全壞死[8]。

1.1.1 手部皮膚黑色素瘤 手部黑色素瘤在切除時應當盡量保留肌腱周圍組織，有利于植皮生長。對面積不大的創面，盡量使用全厚皮移植，因為能提供更好的外形，且術后攣縮發生率更低。當肌腱周圍組織無法保留時，可以使用局部推進或旋轉皮瓣覆蓋創面。前臂橈動脈逆行島狀皮瓣需要離斷橈動脈，創傷較大，且供區需要植皮。大腿或上臂外側穿支皮瓣游離移植可以避免破壞前臂解剖結構，供區不用植皮，不過手術難度較高。

甲下型黑色素瘤是肢端雀斑樣痣中最常見的亞型。在過去，一般認為甲下型黑色素瘤是截指術指征。但是有人提出，對早期病變可以僅行切除背側部分第三節指骨的部分截指術；也有研究發現，局部切除與部分截指術的局部復發率并沒有顯著差異，且生存率更高[9]。不過這項研究中兩組的腫瘤厚度配對并不嚴格，研究結果難以推廣。截指水平通常是臨床醫生關心的問題。近端截指(掌指關節)和遠端截指(近端或遠端指間關節)的生存預后并沒有明顯差異[10]。遠端截指能夠盡可能地保留功能和形態，并為潛在的局部復發可能保留治療空間，因此更為推薦。若遠端截指后局部復發，再考慮行近端截指。甲下型黑色素瘤局部切除后的修復可以參考手外傷的修復原則。甲床切除后創面可以用全厚皮片植皮覆蓋。對于深達骨膜的創面，從足趾提供帶甲游離皮瓣可以很好地恢復手指形態。

1.1.2 足部皮膚黑色素瘤 足趾黑色素瘤治療的金標準是跖趾關節截指術。足底的重建則有其特殊性。足底的軟組織在行走和站立時要承擔全身的壓力和巨大的剪切力。足底區域可分為足跟及足中部承重區、足前部承重區和非承重區。位于非承重區的創面通常可以通過植皮或局部皮瓣覆蓋。足底皮膚屬于無毛皮膚，一項研究提出：從對側足背取皮后分離出無毛真皮層覆蓋創面，表皮則回植到供區，術后無毛真皮顯示出良好的上皮化，供區預后也沒有明顯的并發癥[11]。位于足前部或足跟部的創面可以通過足底內側穿支蒂逆行島狀皮瓣修復，其移動度充足，且不用切斷足底內側動脈。對于巨大的足跟部缺損，可以采用小腿逆行島狀皮瓣如脛后動脈逆行皮瓣或腓腸神經營養血管逆行皮瓣。如果醫療條件允許，游離穿支皮瓣更為理想，不會改變小腿外形或破壞局部解剖結構，并且可以吻合神經，提供良好的感覺，有利于術后皮瓣的長期存活。

1.2 頭面部皮膚黑色素瘤

頭面部缺損的修復有獨特特點：首先，皮膚移植因為和相鄰組織差異明顯，在面部修復中并不適用；其次，在設計皮瓣時應充分考慮對面部整體對稱性的影響；其三，面部許多獨特的結構有不可替代性，如頭發、眉毛、眼瞼、鼻翼、嘴唇和耳廓等，在修復時需要盡量重建。

2 區域淋巴結的外科治療進展

在臨床檢查中發現可疑淋巴結后，應當行影像檢查或穿刺活檢，確定發生轉移時，應當在術中完整清掃。對于尚未明確轉移的區域淋巴結，治療方式仍有爭論。目前臨床上最常用的預防性的選擇性區域淋巴結清掃(ELND)，治療效果值得商榷。首先，術后病理證實淋巴結陰性的患者，承受了本來可以避免的水腫或其他并發癥。其次，ELND與觀察組相比，OS沒有顯著差異[12]。這也間接回答了既往的一些疑問：對于淋巴結陰性患者，預防性ELND會不會破壞人體天然的保護屏障，影響患者生存率。從這個結果來看，答案應該是不會。

前哨淋巴結活檢(SNB)是利用放射性核素或藍色染料標記出腫瘤附近淋巴回流的首批淋巴結，并行切除活檢的技術。SNB能提供重要的預后信息。相比于選擇性淋巴清掃，SNB能縮小淋巴切除范圍，減少術后水腫等相關并發癥的發生。其診斷和治療價值值得肯定。NCCN黑色素瘤診療指南(2018.V1)[6]建議：除腫瘤深度小于0.8 mm且無潰瘍等進展因素的TⅠ期腫瘤外，都應考慮行SNB。MSLT-Ⅰ報告顯示，與觀察到淋巴轉移情況出現再行治療性淋巴清掃(TLND)相比，SNB聯合CLND能提高患者的DFS，并為厚度>1.2 mm的黑色素瘤患者提供重要的預后信息[13]。

然而SLN陽性的患者，是否應行CLND還存在爭議。這些爭議主要集中在CLND是否必要，以及如果有必要，那么腫瘤負荷極小的微轉移患者行CLND是否必要。

MSLT-Ⅱ研究發現，CLND能提高區域淋巴轉移控制率，并提供重要的預后信息，然而并不增加患者的黑色素瘤特異性生存期(MSS)[14]。因此，有人提出SNB已經切除了最關鍵的淋巴轉移部位，不必再行CLND清掃其余區域淋巴結，后續治療應當以淋巴監測為主。NCCN黑色素瘤診療指南(2018.V1)[6]的最新更改，將積極的淋巴結監測和CLND并列，作為SLN陽性患者的區域淋巴結治療方案，似乎是支持這一觀點。

不過并列也意味著CLND仍然有其客觀價值。首先，有研究報道，與觀察組相比，SLND陽性患者行CLND能改善MSS，這種改善需要經過5年以上的隨訪才能發現[15]。其次，有研究發現，SLN陽性患者行CLND對殘留的陽性非前哨淋巴結(NSLN)會有潛在的治療作用，約20%的SLN陽性患者在CLND后發現NSLN陽性[16]。

微轉移患者行CLND的必要性也存在爭議。一項3期臨床試驗結果顯示，SLN微轉移的患者行CLND，與僅行淋巴結監測相比，生存率沒有顯著差異[17]。這可能是因為SLN微轉移的腫瘤負荷對生存期的影響尚未明確。有研究發現，小于0.1 mm的SLN微轉移灶對遠期生存率沒有影響，甚至建議可以將小于0.1 mm的SLN微轉移視為陰性[18]。不過，也有研究發現，SLN微轉移灶小于或等于0.2 mm的患者，5年和10年MSS相比于SLN陰性組顯著降低[19]。

更精確的SLN轉移的腫瘤負荷亞分類標準，或是更明確的NSLN陽性預測指標，或許可以更清晰地指導臨床醫生在淋巴結監測和CLND中作出正確選擇。目前有幾個因素可以預測NSLN陽性，如原發腫瘤特征和前哨淋巴結腫瘤負荷，最有效的腫瘤負荷參數是SLN轉移的最大直徑。一項多中心回顧性研究顯示SLN微轉移直徑大于1 mm組NSN陽性率為26%，對于這一類患者，CLND的價值可能更高[20]。

區域淋巴結的清掃范圍也是外科醫生關心的問題。在頭頸部及軀干，黑色素瘤淋巴轉移的變異性較大，跳躍轉移及雙側淋巴結轉移都可能出現，因此推薦更廣的清掃范圍。一般認為，轉移侵犯腮腺區時，應行保留面神經的腮腺切除術聯合改良頸淋巴結清掃術或肩胛舌骨肌上淋巴結清掃術。如果侵犯了頸部淋巴結，那么無論在哪一水平，均應行保留副神經的改良頸部淋巴結清掃術。需要注意的是，頭面部黑色素瘤也可能發生腋窩淋巴結轉移。軀干部位的黑色素瘤容易發生雙側淋巴結轉移，術前淋巴顯像對區域淋巴治療的意義更為重要。四肢黑色素瘤的淋巴轉移變異相對較小。98%的上肢黑色素瘤區域淋巴結轉移位于腋窩區，極少數位于鎖骨上淋巴結。下肢情況稍微復雜，80%～90%位于腹股溝區，少數位于腘窩或盆腔內淋巴結。對于腹股溝區SLN陽性的患者，推薦行盆腔淋巴結清掃，特別是年老或大于1個陽性SLN的患者。有研究稱Cloquet淋巴結狀態可以預測盆腔淋巴結轉移情況，這并不可靠，因為其并非下肢淋巴回流至盆腔淋巴結的唯一節點。

3 皮膚黑色素瘤非手術治療研究進展

近年來，針對黑色素瘤的非手術治療研究取得很多進展。靶向治療和免疫治療已經取代了傳統細胞毒性藥物化療成為Ⅳ期患者的一線治療方案。并且，NCCN指南(2018.V1)[6]推薦部分靶向治療和免疫治療作為區域淋巴結宏轉移或大于1 mm的微轉移的Ⅲ期黑色素瘤的術后輔助治療。這些都為黑色素瘤治療帶來了新的希望。但是，耐藥性的出現、不良事件(AEs)的發生等仍然是等待研究人員去攻克的難題。下面就皮膚黑色素瘤的干擾素(IFN)治療、分子靶向治療和免疫治療研究進展進行綜述。

3.1 IFN

IFN是一類具有多種生物活性的細胞因子。Ⅰ型IFN尤其是IFN-α，具有免疫調節、抗血管生成、抗增殖和促凋亡等功能，被廣泛接受并用于手術切除后的ⅡB至Ⅲ期的黑色素瘤治療。然而，關于IFN治療仍有很多問題值得思考。

首先，其最適劑量和最佳療程至今沒有統一標準。目前治療常用的標準給藥方案是由兩個階段構成的，首先是術后4周內開始的高劑量IFN-α靜脈給藥階段：2 000萬U·(m2·d)-1，每周連續5 d，持續4周；其次是維持劑量的皮下給藥階段：1 000萬U·(m2·d)-1，每周3 d，持續48周。但是，常用方案未必是最優方案。IFN-α減少復發并改善OS的作用值得肯定，然而，這個作用在不同的給藥劑量和療程中并沒有顯著差異[21]。

其次，IFN的毒性作用一直以來都困擾著醫生。研究人員試圖通過調整給藥方案來減少AEs發生率或改善患者的生活質量，但沒有達到預期的結果。4周的HDI靜脈給藥方案與觀察組相比，5年無復發生存率和總體生存率沒有差異，生活質量卻顯著降低[22]。這說明IFN療效與療程長度的相關性很大。間歇性高劑量靜脈內IFN-α2b治療基本保留了HDI治療方案的療效，還能顯著降低AEs率，但無復發生存期(RFS)也顯著低于標準HDI治療組[23]。說明間歇給藥并不能有效抑制腫瘤的復發，因此這個方案難以推廣。

聚乙二醇(PEG)IFN-α2b是一種半衰期較長的IFN，可以改善Ⅲ期黑色素瘤患者RFS，但對DMFS和OS的影響尚缺乏證據支持。其治療效果和毒性特征與HDI總體相似。雖然相比于IFN，接受PEG-IFN治療的患者有較高百分比因毒性而停止治療[24]，但其優勢也十分明顯：更長的半衰期使給藥更加方便。

3.2 鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1抑制劑(BRAFi)

2015年癌癥基因組圖譜研究網絡(TCGA network)基于4個最常見的黑色素瘤基因突變，定義了4個基因突變亞型：BRAF突變、RAS(N/H/K)突變、NF1突變和野生型突變(WT)。其中BRAF突變最常見。BRAFi(BRAFi)主要用于不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期BRAF(V600)突變陽性黑色素瘤的治療。這類藥物在臨床上表現出明顯優于傳統化療藥物的療效。皮膚毒性是這類藥物的特殊不良反應，其發生風險與用藥時間相關，對皮膚不良事件有顧慮的患者，療程小于12個月可減少其發生風險。

威羅菲尼(vemurafenib)為口服BRAFi，與達卡巴嗪相比，可以改善BRAF V600E陽性Ⅳ期黑色素瘤患者的中位生存期(13.3個月vs10.0個月)，且在較少見的BRAF V600K突變黑色素瘤中顯示了相似的結果[25]。達拉非尼(dabrafenib)是另一種BRAFi，與vemurafenib療效相似。BRAFi有顯著優于傳統化療藥物的抗腫瘤效果，曾引起醫學界轟動，但大多數接受BRAFi單藥治療的患者在治療后的6～8個月內發展出抗藥性并且表現出疾病進展，耐藥性的出現限制了它的推廣，現在已經被BRAFi聯合絲裂原活化蛋白激酶激酶抑制劑(MEKi)的方案替代。

3.3 BRAFi聯合MEKi

BRAFi聯合MEKi，可消除BRAF突變黑色素瘤臨床前模型中MAPK通路的矛盾活化，延緩獲得性藥物抵抗。在威羅菲尼單藥治療時，含有細胞周期腫瘤基因標記物的黑色素瘤往往與更短的PFS相關，而聯合治療方案可以消除細胞周期腫瘤基因對PFS的不利影響[26]。聯合治療表現出更高的ORR、PFS、OS，且非黑色素瘤皮膚癌的發生率明顯降低[27]。基于這些優勢，NCCN指南[6]將vemurafenib聯合cobimetinib和dabrafenib聯合trametinib兩種方案列為不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期BRAF突變陽性黑色素瘤的一線治療方案。其中dabrafenib聯合trametinib方案還推薦作為Ⅲ期BRAF突變陽性患者術后輔助治療。

3.4 細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)抗體

CTLA-4是作為免疫檢查點起作用的蛋白受體，可向T細胞傳遞抑制信號，下調免疫應答。針對CTLA-4的拮抗性抗體易普利單抗(ipilimumab)能顯著增加外周血效應T細胞的活化比率，增強體液免疫反應。還能減少調節性T細胞和骨髓來源的抑制細胞(MDSC)對免疫反應的抑制[28]。在與DTIC對照的Ⅲ期臨床試驗中，ipilimumab表現出接近1倍的5年生存率優勢[29]。對于免疫反應的增強能力，說明其具有聯合其他抗腫瘤藥物發揮協同作用的潛力，同時也具有降低術后患者復發和轉移風險的潛力。

正如最新研究顯示，ipilimumab可以作為高風險Ⅲ期黑色素瘤術后的輔助治療，與安慰劑相比，能顯著改善完全切除術后的無復發生存率，總生存率和無遠處轉移生存率(RFS)[30]。因此，NCCN指南(2018.V1)[6]中，推薦大劑量ipilimumab(10 mg·kg-1)用于區域淋巴結宏轉移或大于1 mm的微轉移的Ⅲ期黑色素瘤的術后輔助治療。

3.5 程序性死亡受體1(PD-1)抗體

pembrolizumab是獲FDA批準上市的PD-1抗體，能增加腫瘤中T細胞。B細胞的浸潤增加患者外周血CD8+效應記憶T細胞百分比。在單藥治療不可切除的晚期黑色素瘤患者的臨床研究中：ORR為33%，中位生存期為23個月，3～4級AEs發生率為14%[31]。

pembrolizumab(每2周給藥組和每3周給藥組)與ipilimumab相比，在6個月無進展生存率(47.3%和46.4%vs26.5%)和3～5級AEs發生率(13.3%和10.1%vs19.9%)上均有顯著優勢，并且在長期隨訪中顯示出OS延長[32]。對于ipilimumab、BRAFi或MEKi治療后出現疾病進展的黑色素瘤患者，pembrolizumab也有一定的抗腫瘤效果，不過，沒有觀察到OS延長[33]。橫向比較兩結果說明，對于BRAF陰性的初治患者，直接予pembrolizumab能最大化患者生存時間，但從抗腫瘤效果上出發，先予以ipilimumab，等疾病進展后再予以pembrolizumab可能是最佳選擇。

nivolumab是另一種被FDA批準用于治療晚期黑色素瘤的PD-1抗體。其在各項抗腫瘤研究中表現出與pembrolizumab相似的效果。nivolumab與ipilimumab聯合治療也是目前治療方向。與nivolumab或ipilimumab單藥治療相比，聯合治療在客觀緩解率、無進展生存期和總體生存期等方面均展現出了顯著優勢，這一優勢在腫瘤細胞程序性死亡配體1(PD-L1)陰性的患者中更為顯著[34]。這說明對于PD-L1陰性患者，聯合治療應當作為首選方案。2018年NCCN推薦nivolumab用于Ⅲ期黑色素瘤術后首選的輔助免疫治療。考慮到ipilimumab也可用于Ⅲ期術后輔助治療，nivolumab聯合ipilimumab應當對術后患者有一定療效，但由此下結論還為時過早，因為對于術后患者，聯合治療方案更高的AEs發生率與療效提高帶來的收益孰輕孰重，尚需權衡。

預測PD-1抗體療效的指標是近期研究熱點。研究發現，腫瘤細胞或腫瘤相關免疫細胞的膜上更高的PD-L1表達水平、高表達的腫瘤負荷(TMB)、治療期間白癜風的發生與更好的預后相關[35-37]。治療前外周血淋巴細胞與單核細胞比例(LMR)，甚至腸道菌群的種類、數量及多樣性，都會影響PD-1抗體的治療效果[38-39]。

4 結 語

黑色素瘤是現代醫學必須要攻克的難關之一，但是這個過程困難重重。首先，黑色素瘤可以發生在皮膚和黏膜的所有部位，侵襲性高，轉移較早，這給外科醫生的手術和術后重建帶來了極大的挑戰。其次，惡性腫瘤增殖、復發、轉移、免疫逃逸等機制非常復雜，藥物治療往往只針對一種機制起效，即使聯合治療也不可能完全阻斷腫瘤全部的致病機制。其三，腫瘤來源于正常細胞，與機體密不可分，目前還沒有完全特異性靶向腫瘤組織的治療方法，這也意味著任何治療都伴隨著正常組織的損傷，例如：順鉑能引起腸道、腎臟等組織發生大規模細胞焦亡，這種炎性細胞死亡在正常組織中能產生比凋亡更大的破壞[40]。即使是手術，往往也會對局部外形或功能帶來不可逆的損傷。總的來說，目前人類在黑色素瘤的綜合治療領域取得了很多進步，皮膚擴張器技術、穿支皮瓣技術、顯微手術技術、生物治療、腫瘤疫苗、靶向治療、免疫治療等在臨床試驗中都顯示出了一定的治療效果，但是想要從治療到治愈，還有很長的路要走。

[參考文獻]

[1] FERLAY J,SOCRJOMATARAM I,DIKSHIT R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):E359-E386.

[2] AUBUCHON M M,BOLT L J,JANSSEN-HEIJNEN M L,et al.Epidemiology,management and survival outcomes of primary cutaneous melanoma:a ten-year overview[J].Acta Chir Belg,2017,117(1):29-35.

[3] GORDON D,HANSSON J,ELORANTA S,et al.Primary tumor sites in relation to ultraviolet radiation exposure and skin visibility correlate with survival in cutaneous melanoma[J].Int J Cancer,2017,141(7):1345-1354.

[4] STEVEN T C,ALAN C G,TSAO H.Update on the epidemiology of melanoma[J].Curr Dermatol Rep,2013,2(1):24-34.

[5] 高天文，孫東杰，李春英，等.中國西部兩醫院1 905例皮膚惡性腫瘤回顧分析[J].北京大學學報：醫學版，2004，36：469-472.

[6] National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guidelines in oncology:melanoma(version 1.2018)[DB/OL].http://www.nccn.org.

[7] LENS M B,NATHAN P,BATAILLE V.Excision margins for primary cutaneous melanoma:updated pooled analysis of randomized controlled trials[J].Arch Surg,2007,142(9):885-891.

[8] HUANG J,YU N,LONG X,et al.A systematic review of the keystone design perforator island flap in lower extremity defects[J].Medicine (Baltimore),2017,96(21):e6842.

[9] MOEHRLE M,METZGER S,SCHIPPERT W,et al.“Functional” surgery in subungual melanoma[J].Dermatol Surg,2003,29(4):366-374.

[10]PATTERSON R H,HELWIG E B.Subungual malignant melanoma:aclinical-pathologic study[J].Cancer,1980,46(9):2074-2087.

[11]WU L C,GOTTLIEB L J.Glabrous dermal grafting:a 12-year experience with the functional and aesthetic restoration of palmar and plantar skin defects[J].Plast Reconstr Surg,2005,116(6):1679-1685.

[12]CASCINELLI N,MORABITO A,SANTINAMI M,et al.Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk:a randomised trial[J].Lancet,1998,351(9105):793-796.

[13]DONALD L M,JOHN F T,ALISTAIR J C,et al.Finaltrial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma[J].N Engl J Med,2014,370(7):599-609.

[14]FARIES M B,THOMPSON J F,COCHRAN A J,et al.Completiondissection or observation for sentinel-node metastasis in melanoma[J].N Engl J Med,2017,376(23):2211-2222.

[15]LEE D Y,LAU B J,HUYNH K T,et al.Impact of completion lymph node dissection on patients with positive sentinel lymph node biopsy in melanoma[J].J Am Coll Surg,2016,223(1):9-18.

[16]MADU M F,WOUTERS M W,AKKOOI A C.Sentinel node biopsy in melanoma:current controversies addressed[J].Eur J Surg Oncol,2017,43(3):517-533.

[17]LEITER U,STADLER R,MAUCH C,et al.Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma(DeCOG-SLT):a multicentre,randomised,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(6):757-767.

[18]AKKOOI A C,WILT J H,VERHOEF C,et al.Clinical relevance of melanoma micrometastases(<0.1 mm) in sentinel nodes:are these nodes to be considered negative?[J].Ann Oncol,2006,17(10):1578-1585.

[19]SCHERI R P,ESSNER R,TURNER R R,et al.Isolated tumor cells in the sentinel node affect long-term prognosis of patients with melanoma[J].Ann Surg Oncol,2007,14(10):2861-2866.

[20]PLOEGF A P,AKKOOI A C,HAYDU L E,et al.The prognostic significance of sentinel node tumour burden in melanoma patients:an international,multicenter study of 1539 sentinel node-positive melanoma patients[J].Eur J Cancer,2014,50(1):111-120.

[21]IVES N J,SUCIU S,EGGERMONT A M M,et al.Adjuvant interferon-α for the treatment of high-risk melanoma:an individual patient data meta-analysis[J].Eur J Cancer,2017,82:171-183.

[22]AGARWALA S S,LEE S J,YIP W,et al.PhaseⅢ randomized study of 4 weeks of high-dose interferon-α-2b in stage T2bNO,T3a-bNO,T4a-bNO,and T1-4N1a-2a(microscopic) melanoma:atrial of the eastern cooperative oncology group-americancollege of radiology imaging network cancer research group(E1697)[J].J Clin Oncol,2017,35(8):885-892.

[23]MOHR P,HAUSCHILD A,TREFZER U,et al.Intermittenthigh-dose intravenous interferon alfa-2b for adjuvant treatment of stage Ⅲ melanoma:final analysis of a randomized phase Ⅲ dermatologic cooperative oncology group trial[J].J Clin Oncol,2015,33(34):4077-4084.

[24]EIGENTLER T K,GUTZMER R,HAUSCHILD A,et al.Adjuvant treatment with pegylated interferon α-2a versus low-dose interferon α-2a in patients with high-risk melanoma:a randomized phase Ⅲ DeCOG trial[J].Ann Oncol,2016,27(8):1625-1632.

[25]McARTHUR G A,CHAPMAN P B,ROBERT C,et al.Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3):extended follow-up of a phase 3,randomised,open-label study[J].Lancet Oncol,2014,15(3):323-332.

[26]WONGCHENKO M J,MCARTHUR G A,DRENO B,et al.Geneexpression profiling in BRAF-mutated melanoma reveals patient subgroups with poor outcomes to vemurafenib that may be overcome by cobimetinib plus vemurafenib[J].Clin Cancer Res,2017,23(17):5238-5245.

[27]ABDEL R O,ELHALAWANI H,AHMED H.Doublet BRAF/MEK inhibition versus single-agent BRAF inhibition in the management of BRAF-mutant advanced melanoma,biological rationale and meta-analysis of published data[J].Clin Transl Oncol,2016,18(8):848-858.

[28]COANA Y P,WOLODARSKI M,POSCHKE I,et al.Ipilimumab treatment decreases monocytic MDSCs and increases CD8

effector memory T cells in long-term survivors with advanced melanoma[J].Oncotarget,2017,8(13):21539-21553.

[29]MAIO M,GROB J J,AAMDAL S,et al.Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase Ⅲ trial[J].J Clin Oncol,2015,33(10):1191-1196.

[30]EGGERMONT A M,CHIARION S V,GROB J J,et al.Prolongedsurvival in stage Ⅲ melanoma with ipilimumab adjuvant therapy[J].N Engl J Med,2016,375(19):1845-1855.

[31]RIBAS A,HAMID O,DAUD A,et al.Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma[J].JAMA,2016,315(15):1600-1609.

[32]SCHACHTER J,RIBAS A,LONG G V,et al.Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma:final overall survival results of a multicentre,randomised,open-label phase 3 study (KEYNOTE-006)[J].Lancet,2017,390(10105):1853-1862.

[33]HAMID O,PUZANOV I,DUMMER R,et al.Final analysis of a randomised trial comparing pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory advanced melanoma[J].Eur J Cancer,2017,86:37-45.

[34]LARKIN J,CHIARION S V,GONZALEZ R,et al.Combinednivolumab and ipilimumab or monotherapyin untreated melanoma[J].N Engl J Med,2015,373(1):23-34.

[35]DAUD A I,WOLCHOK J D,ROBERT C,et al.Programmeddeath-ligand 1 expression and response to the anti-programmed death 1 antibody pembrolizumab in melanoma[J].J Clin Oncol,2016,34(34):4102-4109.

[36]GOODMAN A M,KATO S,BAZHENOVA L.Tumormutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers[J].Mol Cancer Ther,2017,16(11):2598-2608.

[37]HUA C,BOUSSEMART L,MATEUS C,et al.Association of vitiligowith tumor response in patients with metastatic melanoma treated with pembrolizumab[J].JAMA Dermatol,2016,152(1):45-51.

[38]FAILING J J,YAN Y,PORRATA L F,et al.Lymphocyte-to-monocyte ratio is associated with survival in pembrolizumab-treated metastatic melanoma patients[J].Melanoma Res,2017,27(6):596-600.

[39]GOPALAKRISHNAN V,SPENCER C N,NEZI L,et al.Gutmicrobiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients[J].Science,2018,359(6371):97-103.

[40]WANG Y,GAO W,SHI X,et al.Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin[J].Nature,2017,547(7661):99-103.