糖尿病與阿爾茨海默病關系的研究進展

王清，謝春明，張志珺

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫院 神經內科，江蘇 南京 210009)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是癡呆最常見的病因，占所有癡呆類型的60%～80%[1]。據2015年WHO統計，全球約有4 747萬的癡呆患者，預計2050年該數據可達現在的3倍，發展中國家占比將達到71%[2]。我國AD患病人數2015年已達950萬，占全世界近1/5，給家庭和社會造成極大負擔[3-4]。盡管AD經過近百年的研究，但其病因、發病機制及危險因素遠未闡明，并導致AD藥物研發屢屢受挫，2014年兩項發表在《新英格蘭醫學》雜志、針對改善β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)異常沉積的Ⅲ期臨床藥物試驗均告失敗[5]，再次證實AD的病因病機尚未明確且干預時機太晚是失敗的關鍵！因此，尋找影響AD的風險因素，探討其影響AD的機制、早期識別AD高危人群、發現新的干預靶點已經成為AD研究領域的熱點。

現有研究表明，糖尿病和AD均與老齡化密切相關，并且發病率和患病率均隨著年齡增長而升高[6-7]。糖尿病的特征主要表現為胰島功能受損，外周組織發生胰島素抵抗可以引起高血糖癥和高胰島素血癥。最近流行病學研究和生物學研究證據表明，慢性糖尿病病程通常伴有認知功能損害，嚴重者可以進展至癡呆，特別是AD。由于目前尚缺乏治愈AD的方法，降低癡呆的發病風險就顯得尤為迫切和重要。作者主要圍繞糖尿病與AD的關系以及如何干預糖尿病的研究進展作一綜述。

1 糖尿病作用機制

既往糖尿病管理方面通常集中于控制傳統并發癥，包括糖尿病性視網膜病變、周圍神經病變、腎病和心血管疾病。近年來，越來越多的流行病學和臨床研究數據表明，慢性、長期的糖尿病病程會顯著降低腦代謝、觸發炎癥反應以及線粒體功能障礙，特別是顯著促進糖尿病患者認知功能的衰退，進而增加發展為癡呆的風險，尤其是AD[8-13]。

糖尿病是輕度認知功能損害(mild cognitive impairment，MCI)和AD的危險因素[13]已成共識。前瞻性研究報道認為糖尿病與認知衰退的發展有因果關系，特別指出糖尿病可促進患者執行功能衰退[9]，這種認知功能損害可能與患糖尿病的時間、血液中衰老的糖化血紅蛋白水平[12]顯著相關，而使用胰島素可以降低認知衰退的風險[14]。Ott等[15-16]的研究表明，糖尿病患者合并有癡呆的幾率是正常人的兩倍，且女性糖尿病患者發展為認知衰退的風險比男性糖尿病患者高出19%[17]。隨訪研究證實，糖尿病、肥胖是AD的獨立風險因素，但風險級別可能低于ApoE ε 4等位基因[18]。此外，結構影像學的研究也發現，長期患有糖尿病的患者海馬區的體積顯著縮小，并進而影響認知功能[19]。

糖尿病引起認知衰退和AD的相關機制如下：

(1) 胰島素抵抗[20-22]：Pugazhenthi等[22]研究發現，胰島素抵抗可使蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)活性降低，導致糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)活性升高，從而促進tau蛋白的過度磷酸化和神經元纖維纏結，最終導致神經元退行性變性。另一途徑是胰島素抵抗可使患者患有高胰島素血癥，隔離胰島素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)，激活大腦和外周炎癥分子網絡，降低Aβ清除率，促進Aβ的異常沉積，從而增加AD風險。

(2) IDE：IDE是神經元和膠質細胞內Aβ水平的調節劑，可以消除Aβ的神經毒性作用。IDE作用底物是胰島素和Aβ，這是AD和糖尿病至關重要的發病機制。糖尿病患者常伴有高胰島素血癥，這使得胰島素通過競爭性抑制作用阻礙胰島素降解酶與Aβ的結合，導致Aβ分解減少、沉積增加[20-21]。

(3) 高血糖癥：高血糖癥可以通過多元醇、乙酰胺通路增加進入細胞內的葡萄糖含量，進而干擾細胞內第二信號通路，使活性氧產生和清除失衡，氧自由基產生增加，并促進腦毛細血管基底膜增厚等結構異常，從而導致慢性腦缺血、微小栓塞、全面腦萎縮和腦白質變性等腦結構和功能異常改變。由此可知慢性高血糖癥可能是糖尿病患者認知衰退的主要原因之一[17]。此外，高血糖還可以促進細胞內形成高級糖化產物(advanced glycation end products, AGEs)[10]，并通過以下途徑發揮作用：① 與細胞外蛋白質交聯，加速β-淀粉樣物質的沉積；② 在細胞微管中破壞tau蛋白的穩定性，促使纖維纏結形成；③ 降低與AD病理過程相關的蛋白質的溶解度，并增加其對蛋白酶的抵抗等途徑影響AD病理過程。AD患者的老年斑和神經元纖維纏結中常常發現AGEs和ApoE ε 4等位基因的存在也支持這一觀點[10]。

(4) 腦血管病變：① 糖尿病相關的腦血管病變可導致腦白質疏松、大動脈缺血性卒中和皮質萎縮，而這些結構的改變是認知功能衰退和癡呆的危險因素[20]；② 血腦屏障由一些小動脈和毛細血管組成，糖尿病的并發癥大多與破壞血管的完整性有關，其破壞血腦屏障后，血漿中的成分如免疫球蛋白和Aβ便從血管中漏到腦組織，并沉積在錐體神經元區域；慢性血腦屏障破壞可使免疫球蛋白和Aβ在神經元表面沉積，進而內化和沉積于細胞內導致神經元損傷、突觸丟失、細胞死亡。這些改變最終導致AD病理過程的發生和發展[12]。

(5) 神經炎癥：① 失控的神經炎癥反應致使膠質細胞釋放神經毒性因子如炎癥介質、活性氧等損傷神經元，導致AD病理過程的發生和惡化以及臨床出現認知衰退[22]；② 炎癥過程可以直接促進炎癥部位產生Aβ[23]；③ AD患者大腦補體系統明顯激活，膜攻擊復合物(membrane attack complex，MAC)可以嵌入神經細胞膜中，使細胞代謝紊亂，最終溶解細胞[24]。

(6) 線粒體功能障礙：① 線粒體損傷可觸發炎癥小體的形成，間接導致神經元功能障礙進而損害認知功能[22]；② 細胞色素C氧化酶活性的降低可使腦Aβ水平和Aβ斑塊含量升高[25]；③ 線粒體功能障礙可導致Aβ的產生和積累，反過來Aβ的神經毒性作用于線粒體導致神經元退行性變性。這一惡性循環最終導致tau過度磷酸化、突觸損傷和神經細胞死亡，而這些病理改變則是AD的典型病理過程[26]。

綜上所述，在老年人群中糖尿病與認知衰退及AD有很強的關聯性，這種關系在未來研究中有待進一步證實。

2 預防和治療方法

眾所周知，臨床上對AD患者的治療旨在延緩疾病進展，改善患者生活質量。現階段在無法獲得特異性治療AD有效方法的前提下，早期識別AD高危人群，針對AD高危因素展開早期防治工作具有重要的意義。

2.1 積極預防和管理糖尿病

糖尿病管理應早期和長期、積極而理性、綜合治療和全面達標，遵循糖尿病管理的5個要點：糖尿病教育、醫學營養治療、運動治療、血糖監測和藥物治療。

(1) 口服降糖藥。① 磺酰脲類：屬于促胰島素分泌劑，其促胰島素分泌作用不依賴于血糖濃度。該類藥的主要作用為刺激β細胞分泌胰島素，其作用于β細胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，促進鈣離子內流及細胞內鈣離子濃度升高，刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放，使血糖下降[27]。② 格列奈類：為非磺酰脲類促胰島素分泌劑。此藥物也作用在胰島β細胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，但結合位點與磺酰脲類不同，是一類快速作用的胰島素促分泌劑[28]。③ 雙胍類：最主要應用的是二甲雙胍，通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶信號系統而發揮多方面代謝調節作用[29]。④ 格列酮類：主要激活過氧化物酶體增強物激活受體γ起作用，增加靶組織對胰島素作用的敏感性而降低血糖[30]。⑤ α葡萄糖苷酶抑制劑：食物中淀粉、糊精和雙糖的吸收需要小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，該抑制劑可抑制這一類酶從而延遲碳水化合物吸收，降低餐后高血糖[31]。

(2) 胰島素是控制高血糖的重要和有效手段[32]。

(3) 其他：如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑和DPP-Ⅳ抑制劑[32-33]等為降糖藥物。

Malinowski等[34]發現，噻唑烷二酮類可以激活過氧化物酶體增殖物活化受體，影響基因轉錄和減少炎癥反應。鼻內使用胰島素可以改善AD患者的記憶和注意力[35]，且APOE ε 4非攜帶者治療效果優于APOE ε 4攜帶者[36]。GLP-1R受體激動劑可恢復受損的胰島素信號,發揮對神經元和突觸神經的影響,提高認知，改善AD患者癥狀[37]。

2.2 體力活動(physical activity，PA)

目前越來越多的證據表明活躍的身體對老年人大腦有保護功能[38]。流行病學研究、短期隨機對照試驗、生物研究均證實PA可以降低老年人認知功能障礙風險或者提高認知功能[39-41]。持續6個月的隨機對照試驗結果發現，PA可以改善中度至重度老年癡呆患者的認知功能[42]。大量研究表明，PA可以通過減少血管危險因素如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和肥胖等來降低認知衰退的風險[38]。流行病學研究表明PA可能是AD的一個獨立預防因素[38]，并取得了令人信服的證據：(1) PA可刺激神經發生；(2) PA可以提高腦細胞的結構的穩定性和電生理特性；(3) PA可提高大腦中神經營養因子水平；(4) PA可改善血管生成；(5) PA可促進突觸發生；(6) PA可調節炎癥反應；(7) PA可影響AD病理過程中Aβ的形成[38]。總的來說，眾多研究一致說明PA可以改善認知功能。然而最優的運動類型、持續時間和強度仍然是懸而未決的問題。

2.3 針灸療法

從傳統的、博大精深的中醫藥學尋找能夠改善認知功能的藥物和治療方法一直是國內外研究的熱點。針灸作為一項傳統的中醫治療方法，在中國已經使用了3 000多年，據報道其對AD認知障礙的治療副作用少而療效確切，并逐漸廣泛地應用于臨床實踐。目前較為一致的觀點認為針灸療法治療AD的機制總體如下：(1) 調節神經遞質的釋放，比如增加大腦組織中Ach含量[43]、谷氨酸含量[44]以及去甲腎上腺素含量[45]。(2) 保護神經元，如抗氧化應激損傷[46]、改善神經突觸的可塑性[47]和抑制細胞凋亡[48]。(3) 提高神經營養因子含量[49]。(4) 激活海馬蛋白激酶，改善細胞內信號傳導通路[50]。(5) 抑制腦組織炎癥反應[51]。(6) 調節異常蛋白質水平，如抑制tau蛋白表達[52]、降低Aβ水平[46]。(7) 增加大腦自噬體數目[53]。

總之，針灸療法治療AD是安全又有效的[54]。相信隨著對針灸治療AD機制研究的深入，針灸通過多種途徑改善AD臨床癥狀和病理機制將更加清晰，并為臨床治療AD提供新的思路。

3 結論和展望

目前，關于糖尿病與AD風險之間的關系基本明確，即糖尿病可以增加AD風險。這就要求我們要對糖尿病進行積極干預，未雨綢繆。鑒于AD發病機制較為復雜，治療AD需要綜合運用多種干預策略。針對AD和癡呆的主要風險因素和保護性因素，除了對高血壓、糖尿病、肥胖、高同型半胱氨酸血癥等原發病積極治療外，還可以進行認知訓練、經顱磁刺激、針灸乃至康復理療等治療。由于AD的發病機制存在多種學說，故今后應通過設計更為合理和全面的研究方案，特別是基于社區人群的大規模的隊列研究，來探索糖尿病在AD病理過程中的作用機制，以期為闡明AD發病機制和尋找更為特異而有效的治療靶點提供依據和理論基礎。

[參考文獻]

[1] KEITH F,LAURA B.Alzheimer’s Association Report：2014 Alzheimer’s disease facts and figures[J].Am St,2014,10(2):47-92.

[2] PRINCE M,GUERCHET M,PRINA M.The epidemiology and impact of dementia:current state and future trends[EB/OL].2015.Available online:http://www.who.int/en.

[3] PRINCE M,WIMO A,GUERCHET M,et al.World Alzheimer Report 2015:The global impact of dementia:an analysis of prevalence,incidence,cost and trends[EB/OL].2015.Available online:http://www.alz.co.uk.

[4] PRINCE M,KNAPP M,GUERCHET M,et al.World Alzheimer Report 2016:Improving healthcare for people living with dementia[EB/OL].2016.Available online:http://www.alz.co.uk.

[5] DOODY R,FARLOW M,AISEN P,et al.Phase 3 trials of solanezumab and bapineuzumab for Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med,2014,370(15):1459-1460.

[6] BARBAGALLO M,DOMINGUEZ L J.Type 2 diabetes mellitus and Alzheimer’s disease[J].World J Diabetes,2014,5(6):889-893.

[7] CHEN L,ZIMMET P.The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus—Present and future perspectives[J].Nat Rev Endocrinol,2012,8(4):228-236.

[8] ROBERTS R O,KNOPMAN D S,CHA R H,et al.Diabetes and Elevated HbA1c levels are Associated with Brain Hypometabolism but not Amyloid Accumulation[J].J Nucl Med，2014,55(5):759-764.

[9] LU F P,LIN K P,KUO H K.Diabetes and the risk of multi-system aging phenotypes:a systematic review and Meta-analysis[EB/OL].2009.Available online:www.plosone.org.

[10]GUDALA K,BANSAL D,SCHIFANO F,et al.Diabetes mellitus and risk of dementia:A meta-analysis of prospective observational studies[J].J Diabetes Investig,2013,4(6):640-650.

[11]FELICE F G,FERREIRA S T.Inflammation,defective insulin signaling,and mitochondrial dysfunction as common molecular denominators connecting type 2 diabetes to Alzheimer disease[J].Diabetes,2014,63(7):2262-2272.

[12]GOLDWASER E L,ACHARYA N K,SARKAR A,et al.Breakdown of the cerebrovasculature and blood-brain barrier:a mechanistic link between diabetes mellitus and Alzheimer’s disease[J].J Alzheimer Dis,2016,54(2):445-456.

[13]CHENG G,HUANG C,DENG H,et al.Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment:a meta-analysis of longitudinal studies[J].Intern Med J,2012,42(5):484-491.

[14]EDWARD W,GREGG P,JANE A,et al.Is diabetes associated with cognitive impairment and cognitive decline among older women?[J].Arch Intern Med,2000,160(1):74-80.

[15]OTT A,STOLK R P,van HARSKAMP F,et al.Diabetes mellitus and the risk of dementia:the Rotterdam Study[J].Neurology,1999,53(9):1937-1942.

[16]OTT A,STOLK R P,HOFMAN A,et al.Association of diabetes mellitus and dementia:the Rotterdam Study [J].Diabetologia,1996,39(11):1392-1397.

[17]BIESSELS G,STAEKENBORG S,BRUNNER E,et al.Risk of dementia in diabetes mellitus:a systematic review[J].Lancet Neurol,2006,5(1):64-74.

[18]PROFENNO L A,PORSTEINSSON A P,FARAONE S V.Meta-analysis of Alzheimer’s disease risk with obesity,diabetes,and related disorders[J].Biol Psychiat,2010,67(6):505-512.

[19]JAGUST W,MUNGAS D,HAAN M.Central obesity and the aging brain [J].Arch Neurol,2005,62:1545-1548.

[20]FARRIS W,MANSOURIAN S,CHANG Y,et al.Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin,amyloid beta-protein,and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo[J].P Natl Acad Sci U S A,2003,100(7):4162-4167.

[21]YANG Y,SONG W.Molecular links between Alzheimer’s disease and diabetes mellitus[J].Neuroscience,2013,250:140-150.

[22]PUGAZHENTHI S,QIN L,REDDY P H.Common neurodegenerative pathways in obesity,diabetes,and Alzheimer’s disease[EB/OL].2016.Available online:www.el sevier.com/locate/bbadis.

[23]KLOPPENBORG R P,BERG E,KAPPELLE L J,et al.Diabetes and other vascular risk factors for dementia:which factor matters most? a systematic review[J].Eur J Pharmacol,2008,585(1):97-108.

[24]MCGEER P L,ROGERS J,MCGEER E G.Inflammation,antiinflammatory agents,and Alzheimer’s disease:the last 22 years[J].J Alzheimer Dis,2016,54(3):853-857.

[25]RIBE E M,LOVESTONE S.Insulin signalling in Alzheimer’s disease and diabetes:from epidemiology to molecular links[J].J Gen Intern Med,2016,280(5):430-442.

[26]NATALIA A,STEFANOVA N,EKATERINA A,et al.An antioxidant specifically targeting mitochondria delays progression of Alzheimer’s disease-like pathology[J].Aging,2016,8(11):2713-2733.

[27]HENQUIN J C,DUFRANE D,GMYR V,et al.A pharmacological approach to understanding the control of insulin secretion in human islets[J].Diabetes Obes Metab,2017,19(8):1061-1070.

[28]CHEN M,HU C,JIA W.Pharmacogenomics of glinides[J].Pharmacogenomics,2015,16(1):45-60.

[29]PIETROCOLA F,KROEMER G.Metformin:a metabolic modulator[J].Oncotarget,2017,8(6):9017-9020.

[30]YASMIN S,JAYAPRAKASH V.Thiazolidinediones and PPAR orchestra as antidiabetic agents:from past to present[J].Eur J Med Chem,2017,126:879-893.

[31]STANDL E,SCHNELL O.Alpha-glucosidase inhibitors 2012-cardiovascular considerations and trial evaluation[J].Diabetes Vasc Dis Re,2012,9(3):163-169.

[32]QASEEM A,BARRY M J,HUMPHREY L L,et al.Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus:a clinical practice guideline update from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med,2017,166(4):279-290.

[33]THOMPSON P L,DAVIS T M.Cardiovascular effects of glucose-lowering therapies for type 2 diabetes:new drugs in perspective[J].Clin Ther,2017,39(5):1012-1025.

[34]MALINOWSKI J M,BOLESTA S.Rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetes mellitus:a critical review[J].Clin Ther,2000,22(10):1151-1168.

[35]REGER M A,WATSON G S,GREEN P S,et al.Intranasal insulin improves cognition and modulates beta-amyloid in early AD[J].Neurology,2008,70(6):440-448.

[36]REGER M A,WATSON G S,BAKER L D,et al.Effects of intranasal insulin on cognition in memory-impaired older adults:modulation by APOE genotype[J].Neurobiol Aging,2006,27(3):451-458.

[37]DURING M J,CAO L,ZUZGA D S,et al.Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection[J].Nat Med,2003,9(9):1173-1179.

[38]ROLLAND Y,ABELLAN V,VELLAS B.Physical activity and Alzheimer’s disease:from prevention to therapeutic perspectives [J].J Am Med Dir Assoc,2008,9(6):390-405.

[39]BLONDELL S J,HAMMERSLEY-MATHER R,VEERMAN J L.Does physical activity prevent cognitive decline and dementia?:a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies[EB/OL].2014.Availableonline:https://www.biomedcentral.com.

[40]BEYDOUN M A,BEYDOUN H A,GAMALDO A A,et al.Epidemiologic studies of modifiable factors associated with cognition and dementia:systematic review and meta-analysis[EB/OL].2014.Available online:https://www.biomedcentral.com.

[41]DOUGHERTY R J,ELLINGSON L D,SCHULTZ S A,et al.Meeting physical activity recommendations may be protective against temporal lobe atrophy in older adults at risk for Alzheimer’s disease[EB/OL].2016.Available online :https://www.alz.co.uk.

[42]KIM M J,HAN C W,MIN K Y,et al.Physical exercise with multicomponent cognitive intervention for older adults with Alzheimer’s disease:a 6-month randomized controlled trial[J].Dement Geriatr Cogn,2016,6(2):222-232.

[43]余曙光，周奇志，張新如，等.針刺對老年癡呆模型大小鼠AchE活性影響的實驗研究[J].針灸臨床雜志,2002,18(9):43-45.

[44]唐純志，賴新生，林展弘，等.電針對老年性癡呆大鼠腦興奮性氨基酸含量的影響[J].四川中醫,2005,23(2):16-17.

[45]包永欣，呂冠華.針刺對癡呆小鼠記憶障礙和單胺神經遞質的影響 [J].上海針灸雜志,2003,22(7):23-25.

[46]CAO Y,WANG J,DU S Q,et al.Mechanisms of acupuncture effect on Alzheimer’s disease in animal-based researches [J].Curr Top Med Chem,2016,16(5)：574-578.

[47]盧圣峰，邵欣，唐勇，等.電針促進阿爾茨海默病模型小鼠_SAMP8_海馬神經元突觸可塑性的神經細胞黏附機制[J].中國康復醫學雜志,2008,23(12):1057-1060.

[48]張迪，孫麗英.電針-百會風府-穴對學習記憶障礙大鼠細胞凋亡的影響[J].遼寧中醫雜志,2007,34(7):1006-1008.

[49]賈成文，張敏，趙衛峰.補腎益髓-針灸法對癡呆模型大鼠CNS信息轉導途徑的影響[J].陜西中醫學院學報,2005,28(6):38-41.

[50]牛文民，劉志斌，楊曉航，等.嗅三針治療對阿爾茨海默病模型大鼠海馬蛋白激酶A活性的影響[J].中西醫結合研究,2014,6(3):133-136.

[51]朱書秀，孫國杰.電針對阿爾茨海默病模型大鼠學習記憶能力及海馬區膠質細胞的影響[J].中國針灸,2009,29(2):133-136.

[52]REINIGER L,LUKIC A,LINEHAN J,et al.Tau,prions and Abeta:the triad of neurodegeneration[J].Acta Neuropathol,2011,121(1):5-20.

[53]張忠，李志剛，薛衛國，等.電針“百會”、“涌泉”兩穴對+APP_PS1雙轉基因小鼠學習記憶行為與海馬超微結構的影響[J].環球中醫藥,2015,8(4):389-394.

[54]ZHOU J,PENG W,XU M,et al.The effectiveness and safety of acupuncture for patients with Alzheimer disease:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[EB/OL].2015.Availiable online:http://journals.lww.com/md-journal/ pages/default.aspx.