胃上皮內瘤變診斷和治療的研究進展

葛敏，施瑞華

(東南大學附屬中大醫院 消化內科，江蘇 南京 210009)

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤。胃上皮內瘤變屬于癌前病變，對其做到早期發現、早期診斷、早期治療能降低胃癌患者的死亡率[1]。胃高級別上皮內瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)由于其惡性變風險高而建議行內鏡下切除治療[1]，然而胃低級別上皮內瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)的診斷和管理尚存在爭議，因此，作者就當前相關研究匯總分析其診斷和治療方式的研究進展。

1 胃上皮腫瘤的分類系統

各國病理學家對胃腸道上皮性腫瘤的分類、命名術語不統一，尤其表現在西方和日本病理學家對胃癌前病變的診斷上。西方病理學家把明確的瘤變病變叫作異型增生，在沒有明確的侵襲性存在情況下很少被診斷為癌[2]。然而不論有無侵襲性存在，日本病理學家常常認為西方病理學家診斷的異型增生病變發生了癌變[3]。為了統一國內外病理學家對胃腸道癌前病變和早期癌的診斷，幾個分類系統包括帕多瓦、維也納和WHO系統已經被制定[4-7]。在此基礎上，日本病理學家接受腺瘤和異型增生的術語以及西方病理學家接受非侵襲性癌的術語。比如，在維也納分類系統中，分類3(非侵襲低級別瘤變)包括低級別腺瘤/異型增生，分類4(非侵襲高級別瘤變)包括高級別腺瘤/異型增生、非侵襲性癌(原位癌)和可疑侵襲性癌。

2 胃上皮內瘤變的臨床特點和自然史

通常情況下，胃腺癌一般經歷了炎癥、腸上皮化生、異型增生、癌癥等4個階段，像這樣胃癌發展的進程被稱為Corra極聯[8]。異型增生的定義是具有腫瘤性但不具有侵襲性的病變[1]。據維也納分型系統，輕度和中度異型增生相當于LGIN，重度異型增生相當于HGIN[1]。一般情況下，腺瘤被定義為含有管狀和(或)絨毛狀結構的表面存在異型增生上皮組織的新生物[2]，但是很多臨床醫生在實踐中并不注意區分異型增生和腺瘤。一般來說，異型增生是描述平坦或凹陷性的病變，腺瘤是描述局限性有蒂或無蒂的隆起性病變[9]。對于結直腸腺瘤，“腺瘤—癌”的順序被證實，然而胃黏膜異型增生進展為癌的自然進程仍未明確[10]。事實上，就識別胃上皮內瘤變自然史的相關臨床研究在獲得病人知情同意以及倫理同意方面是存在問題的。所以對于胃上皮內瘤變病變，其惡性變的真實風險尚不清楚。目前認為胃上皮內瘤變具有進展為癌的風險，分級越高癌變風險越大[11]。

3 胃上皮內瘤變的診斷方法

越來越多的研究報道活檢標本與內鏡下切除或外科手術標本的病理診斷之間的誤差率高。Zhao等[12]在一篇Meta分析中共納入了3 033個活檢示LGIN病變，分析了內鏡治療后的升級診斷率，指出每4個活檢示LGIN的病變在內鏡治療后就有1個病變被誤診，實際上的病理結果應該是HGIN或癌(升級診斷率達25%)。誤診率如此之高，也提醒我們現有的隨訪策略對這些高危人群是不足夠的，可能導致患者錯失內鏡下治療的機會。因此提高活檢率或行內鏡下切除對患者來說就顯得非常重要。

3.1 普通白光內鏡

普通白光內鏡是目前臨床實踐中最常用的診斷胃疾病的工具。有研究提出一些內鏡下發現如病變大小、大體類型、病變顏色、表面凹陷、表面糜爛可以預測病變的高惡性變風險。一篇系統評價和Meta分析[12]報道了活檢示LGIN病變在內鏡切除后病理升級為HGIN或癌的內鏡下危險因素，8篇文獻均強調了病變大小是預測病變發生惡變的獨立危險因素，提出了凹陷病變、表面結節、表面發紅、表面糜爛是預測病變發生惡變的重要危險因素。Ryu等[13]分析了427處活檢示HGIN病變內鏡下的表現發現，中央凹陷、表面結節、表面發紅、病變位置、病變大小和黏膜下纖維化與早期胃癌和黏膜下癌有關。這就說明了內鏡活檢示胃上皮內瘤變合并以上內鏡下發現被認為惡性變風險大，建議其行內鏡下治療。這些內鏡下發現因為方便而非常實用。但是其陰性預測價值不高。即有研究指出在小的、隆起性病變中，其低估診斷率仍達30%[14]。因此，基于內鏡作出診斷是困難的。

3.2 化學染色內鏡

化學染色內鏡檢查是指在內鏡檢查時，將靛胭脂、亞甲藍、乙酸和腎上腺素等色素染料噴灑至需觀察的黏膜表面，從而有助于病變的辨認和活檢的準確性，也可判斷早期胃癌的邊緣和范圍，提高了內鏡下黏膜切除的整塊率。Song等[15]指出醋酸染色內鏡可有效地確定胃腸化的邊緣，并且是識別胃癌高風險人群的有效工具。

3.3 電子染色內鏡

電子染色內鏡包括窄帶成像內鏡(narrow-band imaging，NBI)和藍激光內鏡(blue laser imaging，BLI)。NBI可觀察胃腸道黏膜表面的微結構以及微血管形態來診斷黏膜的病變。一項多中心前瞻性研究指出NBI診斷胃上皮內瘤變的敏感性達92%[16]。BLI技術是近年來運用在內鏡檢查中的一項新技術，也可以觀察消化道黏膜表面的微細腺管形態及微血管形態，是在NBI基礎上發展而來，可以做到精確引導活檢，提高診斷率。Kaneko等[17]研究指出BLI是診斷胃病變的有用的工具。

3.4 放大內鏡

放大內鏡可將胃黏膜放大幾十甚至上百倍，能夠細致觀察胃黏膜腺體結構和黏膜微血管形態，當其與染色內鏡聯合使用時，黏膜特征更易被發現，具有較高的鑒別診斷價值[1]。放大內鏡聯合電子染色內鏡檢查時，不僅可以識別癌變組織的范圍和邊界，還可以鑒別胃黏膜病變的良、惡性[18-20]。歐洲指南指出對于放大染色內鏡和NBI來說，在有或無放大的情況下均可以改善胃癌前狀態/病變的診斷[21]。Yu等[22]報道指出放大內鏡對早期胃癌的診斷敏感性和精確性高于普通白光內鏡。Ohnita等[23]報道放大內鏡聯合亞甲藍染色內鏡下的發現與胃上皮內瘤變組織分型相關。近來的新型診斷形式圖像增強內鏡技術(IEE)被廣泛應用。NBI是IEE中的一種，研究指出NBI結合放大內鏡對病灶進行檢查，可提高早期胃癌的診斷率[24-25]，能夠判斷癌變的邊界和范圍，為病變的內鏡下治療提供幫助[26]。Yoshimizu等[27]提出放大內鏡聯合窄帶成像技術(magnifying endoscopy and narrow-band imaging，ME-NBI)可以精確診斷胃癌、胃異型增生和胃腸化，并且可以提高臨床實踐中胃疾病的正確診斷率。Nonaka等[28]報道了ME-NBI可以區分診斷LGIN和早期胃癌。Hwang等[29]進行了一項研究，定義了陽性的ME-NBI發現為不規則的表面微血管和邊界清楚，或者不規則的微表面結構和邊界清楚，最后指出陽性ME-NBI的發現是預測LGIN進展為HGIN或癌的獨立危險因子。BLI是IEE系統的新運用。Dohi等[30]確定了放大內鏡聯合BLI(magnifying endoscopy and blue laser imaging，ME-BLI)診斷胃癌的標準是不規則的表面微血管和(或)不規則的表面微結構伴有清晰的病變邊界。最后結論指出ME-BLI明顯提高了早期胃癌的診斷率。這表明活檢示胃上皮內瘤變的病變在行放大內鏡聯合IEE技術內鏡檢查發現陽性病變時，其癌變風險高，建議行內鏡下治療。盡管目前相關研究均提示放大內鏡聯合IEE系統內鏡的應用比普通內鏡診斷率高，但是大部分報道是單中心回顧性研究，專家的偏見是不可忽略的。而且目前有關BLI結合放大內鏡診斷胃癌前病變相關研究較少，因此上述結果需要多中心前瞻性研究證實。

3.5 共聚焦激光顯微內鏡

有研究指出共聚焦電子內鏡可以識別胃表淺癌和HGIN的病變[31]。盡管這些研究的樣本量較少，但共聚焦電子內鏡的診斷水平較高，可以改善內鏡或手術治療前的診斷率。

3.6 熒光內鏡

熒光內鏡可以發現一些難以發現的癌前病變。一篇研究指出：熒光內鏡聯合NBI診斷胃異型增生的敏感性和特異性分別達83%和99%；診斷早期胃癌的敏感性和特異性分別達91%和99%[32]。但該方法對內鏡設備要求高，檢查費用高，對內鏡醫生經驗要求高，目前在臨床實踐中不常用。

4 提高手術前病變活檢病理診斷率的方法

由于活檢標本不能代替完整的病變，活檢標本和切除標本之間的組織學差異是明顯的，因此活檢尚不能作出胃上皮內瘤變的精確診斷，但目前胃鏡活檢仍是診斷胃上皮內瘤變的金標準，所以提高活檢標本的診斷正確率是有意義的。有研究指出ME-NBI、ME-BLI的運用可以提高早期胃癌的診斷率[24-25,30]，從而可以提高病變的靶向活檢正確率。Zhang等[33]進行了一項前瞻性研究指出，ME-NBI下的靶向活檢對胃癌的診斷優于內鏡下活檢的診斷，且提出對行ME-NBI精查的病變不建議再行活檢檢查。理論上說，使用特大活檢鉗(直徑8 mm)獲取大塊標本可以增加診斷精確性。但是最近的一項雙盲隨機研究將特大活檢鉗獲得的大塊活檢標本與普通活檢鉗(6.8 mm)標本相比，發現大塊活檢標本診斷符合率并未增加；通過增加活檢標本數量可以提高組織學診斷率。但是同時發現增加活檢標本的大小或數量能夠改變腫瘤病變和導致黏膜下纖維化，這將增加內鏡下治療的難度[34]。因此，這些提高診斷精確性的策略在臨床應用上是存在限制的。內鏡下切除(主要指EMR和ESD)與外科手術切除相比，具有創傷小、并發癥少、恢復較快、費用負擔輕等優點，并且臨床療效相當[1]。近幾年，越來越多的專家指出內鏡切除不僅是明確的治療方法而且是胃腸道腫瘤的診斷方法[10]。

5 胃上皮內瘤變的治療和監測策略

總的來說，由于HGIN的高惡性以及與癌并存的風險，目前HGIN病變被建議行內鏡下切除或外科手術局部切除治療[1]。相反，在臨床實踐中，對LGIN病變幾乎沒有明確的治療指南。考慮到LGIN的低惡性變風險，一些研究推薦常規內鏡檢查反復取活檢；基于活檢標本的組織學診斷是不精確的，也有研究建議積極的內鏡切除是必要的。反復的內鏡篩查和活檢增加了病人的身體、心理和經濟負擔。相比外科手術，內鏡切除的創傷小以及并發癥少。修訂的維也納分型推薦HGIN病變進行內鏡下切除或外科局部切除治療[1]。另外，對于LGIN，推薦進行隨訪或者內鏡下治療。具體處理方式的選擇由病變浸潤深度(通過超聲內鏡或放射影像等評估)、病變的大小以及患者的年齡、伴隨疾病等一般因素共同決定[1]。最近美國胃腸內鏡檢查(the American Society for Gastrointestinal Endoscopy, ASGE)指南建議不論大小的腺瘤均建議行內鏡下治療[35]。英國的指南也指出對于腺瘤在能確保安全的前提下建議行內鏡下完整切除[36]。歐洲指南指出對內鏡下明確診斷的LGIN病變，內鏡下切除應該被考慮用來獲得更加確切的組織學診斷；對內鏡下不明確的病變在診斷后的1年里需要進行隨訪。另外，對內鏡下診斷HGIN的病變，可以考慮應用內鏡下切除治療。對內鏡下未明確診斷的HGIN病變，建議再次內鏡檢查取活檢評估或者間隔6～12個月再次隨訪。強調上皮內瘤變的消失或者隨訪內鏡活檢的上皮內瘤變消失均不能排除進展為癌的風險[21]。

最終，因為胃上皮內瘤變病人存在同時性胃癌的風險，所以全胃均要進行篩查，并且在任何異常部位均要進行活檢。在內鏡切除治療后均要進行內鏡隨訪排除異時性胃癌的可能。就內鏡監測策略，ASGE指南建議胃上皮內瘤變病變內鏡切除治療后的1年內進行內鏡監測[35]。英國指南推薦對于未完全切除的息肉或者HGIN病變，在內鏡治療后的6個月內行內鏡篩查；其他息肉切除后的1年內行內鏡監測[21]。

6 展 望

胃上皮內瘤變的精確診斷、管理和監測對胃癌的早期監測和預防是至關重要的。普通白光內鏡下發現和活檢病理診斷不能對胃上皮內瘤變作出組織學精確診斷。近年來診斷模式的發展，如放大內鏡聯合IEE被期待用來改善胃上皮內瘤變的診斷率；內鏡切除不僅應該被考慮用來治療而且應該被考慮用來明確診斷上皮內瘤變病變。維也納分類統一了日本和西方病理學家對胃上皮內瘤變的病理診斷的差異。但是對胃上皮內瘤變的治療方式和隨訪目前仍存在爭議，基于統一的病理診斷方式進行多中心前瞻性研究被認為是有意義的。

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