左西孟旦對左室射血分數保留性心力衰竭患者心肺運動試驗結果的影響

支偉偉，蘇哲，王紅兵，雷鳴

(1西安市第三醫院，西安710000；2空軍軍醫大學西京醫院)

為能更好地指導臨床心力衰竭的治療，2014中國心力衰竭診斷和治療指南[1]將心力衰竭依據左室射血分數(LVEF)分為LVEF降低的心力衰竭(HE-REF)和LVEF保留的心力衰竭(HE-PEF)，HE-REF指傳統概念上的收縮性心力衰竭，HE-PEF指舒張性心力衰竭。左西孟旦是一種新型抗心力衰竭藥物，其通過與心肌細胞上肌鈣蛋白C結合，增加肌絲對鈣的敏感性從而產生正性肌力作用，其強心特點是不增加心肌耗氧量的情況下增強心肌收縮力，不影響心肌舒張功能，反而使舒張功能得以改善。然而，目前國內外評價左西孟旦抗心力衰竭的研究著重于HE-REF，而對左西孟旦在治療HE-PEF的研究較少，且研究指標忽視從患者整體、運動出發去評價該藥物對心力衰竭的作用[2～5]。因此本研究采用心肺運動試驗來評價左西孟旦對HE-PEF的療效，以期為臨床治療提供依據。

1　資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年3～12月于陜西中醫藥大學附屬醫院心血管內科住院HE-PEF患者78例，男41例、女37例，年齡(60.7±11.4)歲。收縮壓(124±22.4)mmHg，舒張壓(70.9±13.6)mmHg，心率(88.5±21.4)次/min。均符合中國心力衰竭診斷和治療指南2014發布的HE-PEF診斷標準：①有典型心衰的癥狀和體征；②LVEF正常或輕度下降(≥45%)，且左室不大；③有相關結構性心臟病存在的證據(左心室肥厚、左心房擴大)和(或)舒張功能不全；④超聲心動圖檢查無心瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸潤性)心肌病等。原發病為冠心病53例，擴心病14例，瓣膜病7例，其他5例；合并高血壓44例，糖尿病27例，高脂血癥45例，有吸煙史41例；用藥史：ACEI/ARB 66例，β受體阻滯劑67例，地高辛9例，利尿劑73例，他汀類40例。將78例患者按隨機雙盲法分為對照組38例和觀察組40例，兩組性別、年齡、血壓、心率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法及觀察指標 兩組均行血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑+硝酸酯類+利尿劑等基礎治療，在此基礎上觀察組加用左西孟旦(齊魯制藥有限公司)治療。左西孟旦初始給予靜脈注射負荷量12 μg/kg，注射時間10 min；隨即以0.1 μg/(kg·min)的維持量持續靜脈微量泵入，50 min后酌情調整劑量至0.2 μg/(kg·min)，用藥時間持續24 h。用藥期間監測心率、血壓及血氧飽和度，嚴密觀察肺部啰音、頸靜脈怒張、肝腫大等體征和呼吸困難等癥狀變化。

1.3心肺運動試驗兩組患者在進行心肺運動試驗之前，應用測試系統檢測靜息心肺功能狀態，記錄峰值氧攝取量(VO2peak)、無氧閾值(AT)、峰值氧脈搏(O2Pulse)、二氧化碳排出量(VCO2)、二氧化碳通氣當量(VE/VCO2)斜率。用藥72 h后兩組行心肺運動試驗，再次檢查心肺運動狀態。采用意大利COSMED公司生產的心肺運動測試系統，運動器械為功率自行車，采用遞增功率運動方案，根據受試者的心肺功能狀態及日常活動能力選擇適合的功率負荷，在醫護人員的監督下進行癥狀限制性最大量心肺運動試驗,同步測定記錄每一次呼吸時的氣體交換、心率、血壓、心電圖和血氧飽和度等指標[6]。無高危險性生命體征(如惡性心律失常)出現時，盡量鼓勵患者運動。在試驗過程中，如出現心絞痛、嚴重的呼吸困難、極度疲勞等癥狀，即為癥狀限制性最大量運動，應立即停止運動。此時應監測患者生命體征，直到恢復正常生理狀態。

2　結果

兩組用藥前心肺運動試驗指標VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2、VE/VCO2比較差異無統計學意義(P均>0．05)。用藥72 h觀察組與對照組比較VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2升高，VE/VCO2斜率下降，差異有統計學意義(P均<0．05)。見表1。

表1　兩組用藥前及用藥72 h心肺運動試驗指標比較

注：與對照組用藥72 h比較，aP<0．05。

3　討論

研究顯示，40%～70%的心力衰竭患者存在心室舒張功能障礙，且心室舒張功能障礙導致心力衰竭的發生比例越來越大[7,8]。過去因舒張障礙導致的心力衰竭稱之為舒張性心力衰竭(DHF)，其傳統定義指左室松弛性不良、順應性下降導致心室充盈壓升高，肺靜脈或體循環靜脈淤血而收縮功能正常的一組臨床綜合征。2014中國心力衰竭診斷和治療指南明確提出HE-PEF概念，并指出HE-PEF或LVEF正常情況下收縮功能仍可能異常，部分收縮功能和舒張功能異常可共存。目前，HE-PEF尚無特異性治療藥物。β受體阻滯劑對HE-PEF治療無益；ACEI、ARB、地高辛對HE-PEF治療有益，但均不降低HE-PEF病死率；安體舒通能改善舒張功能和心肌肥厚，但不能改善HE-PEF的臨床結局；西地那非對HE-PEF患者運動能力、生活質量或臨床狀況的改善效果亦不理想。

有研究[9]顯示，HE-PEF的發生機制是從胞質釋放鈣離子的細胞膜通道異常，如鈉鈣交換和鈣泵異常、肌質網鈣ATP酶減少造成的肌質網鈣再攝取異常、調節肌質網鈣ATP酶的蛋白質磷酸化改變。肌質網鈣ATP酶表達隨年齡增長而下降，且其表達異常對心力衰竭的收縮和舒張功能不全發生均有重要作用。目前，左西孟旦主要用于HE-REF治療，對于HE-PEF治療作用的研究較少。理論上左西孟旦通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性而增強心肌收縮力，不增加細胞內Ca2+濃度，因此不影響心肌的舒張功能，反而使舒張功能得以改善；同時它還可通過開放ATP依賴性鉀離子通道產生擴張血管和抗心肌缺血的作用[10，11]；再者，左西孟旦能明顯增強心肌收縮，使心輸出量明顯增加，肺毛細血管楔壓降低，改善肺充血，緩解呼吸困難癥狀[12]。故左西孟旦治療HE-PEF有理論依據。

目前，臨床上常用的血流動力學、LVEF、血清標志物等評價心衰嚴重程度和治療反應的指標均為靜態指標，有明顯局限性。而心肺運動試驗是從靜息狀態到運動負荷下監測全導聯心電圖和血壓變化、肺通氣指標、攝氧量和二氧化碳排出量等代謝指標，是一種無創傷、客觀、定量、連續、可重復多次的臨床檢測方法[13]。其綜合了心肺及其調控、肌群代謝在人體內的相互聯系，特別強調心肺代謝功能客觀定量的一體化聯合測定，是目前惟一能通過一次試驗全面評估人體整體多系統功能的臨床檢測技術。多項研究已證實，心肺運動試驗的多種測定指標遠超過以上傳統心血管功能測定指標，其指標中VO2peak、AT可預測最大心排出量，客觀評價心功能，是預測慢性心衰預后最佳指標；VE/VCO2斜率反映了通氣效能變化，與VO2peak呈顯著負相關，是體現心肺功能及肌肉細胞攝氧能力的指標，常用于評估心力衰竭患者病情及預后，同時有助于患者活動耐量下降的病因鑒別及程度分級[14]。

本研究結果顯示，兩組用藥前VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2、VE/VCO2斜率比較差異無統計學意義,用藥72 h后觀察組與對照組比較VO2peak、AT、O2Pulse、VCO2升高，VE/VCO2斜率下降，差異有統計學意義。表明在傳統治療中加用左西孟旦對LHE-PEF更加有效，從而進一步證明左西孟旦不僅可治療HE-REF，同時對HE-PEF的治療亦有顯著效果。但本研究樣本量少，且以心肺運動試驗評價左西孟旦對HE-PEF的治療效果研究不多，因此該結論還有待大樣本、多中心的研究進一步證實。

參考文獻：

[1] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.

[2] Guazzi M， Myers J, Arena R． Cardiopulmonary exercise testing in the clinical and Prognostic assessment of diastolic heart failure[J]． J Am Coil Cardiol， 2005，46(10)：1883-1890．

[3] Piepoli MF, Corra U， Agostoni PG， et al． Statement on cardiopulm-onary exercise testing in chronic heart failure due to left ventricular dysfunction：recommendations for performance and interpretation Part Ⅱ；How to perform cardiopulmonary exercise testing in chronic heart failure[J]． Eur J Cardiovasc Prev Rehabil， 2006，13(3)：300-311．

[4] Working Group on Cardiac Rehabilitation&Excercise Physiology and Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology． Recommendations for exercise testing in chronic heart failure patients[J]． Eur Heart J， 2001，22(1)：37-45．

[5] 寧亮，孫興國.心肺運動試驗在醫學領域的臨床應用[J].中國全科醫學，2013,16(11):3898-3902.

[6] 張煒,黃潔,許海燕,等.心肺運動試驗在擴張型心肌病慢性左心衰竭患者心功能評價中的應用價值[J].中華醫學雜志，2014，94(14):1076-1079.

[7] Borlaug BA， Redfield MM． Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum[J]． Circulation， 2011,123(18)：2006-2013．

[9] Steinberg BA， Zhao X， Heidenreich PA， et al． Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventficular ejection fraction：prevalence，therapies，and outcomes[J]． Circulation， 2012，126(1)：65-75．

[9] 賀博，劉永銘.左室射血分數保留心力衰竭的研究進展[J].中國醫藥指南，2013,11(23):444-445.

[10] Pathak A， Lebrin M， Vaccaro A， et al. Pharmacology of levosimendan inotropic，vasodilatory and cardioprotective effect[J]. J Clin Pharm Ther， 2013,38(5):341-349.

[11] Nieminen MS， Fruhwald S， Heunks LM， et al. Levosimendan: current data ,clinical use and future development[J]. Heart Lung Vessel, 2013,5(4):227-245.

[12] 張宇輝，張健，卿恩明，等．國產左西孟旦對比多巴酚丁胺治療急性失代償性心力衰竭[J]．中華心血管病雜志，2012，40(2)：153-156．

[13] 孫國興．心肺運動試驗在臨床心血管病學中的應用價值和前景[J].中華心血管病雜志，2014,42(4):347-351.

[14] 任雅琦，王寧夫，潘浩，等.射血分數正常的心力衰竭患者心肺運動試驗與心臟多普勒超聲檢測的相關性[J].中華醫學雜志，2012，92(44):3104-3107.