阿爾茲海默癥發病機制的研究進展

來蘭梅，凌翠霞，張向飛，胡春華

(商丘師范學院 化學化工學院，河南 商丘 476000)

癡呆是以認知和視覺空間障礙為主要特征的中樞神經系統疾病，已經成為威脅人類健康的主要疾病之一.該疾病主要表現為記憶力減退、語言障礙、視覺空間技能損害、思維遲鈍、注意力散漫和情感障礙及人格變化等特點，同時伴隨著社會活動能力和自身生活能力的減退.根據其發病原因，癡呆類型主要分為腦變性疾病引起的阿爾茲海默癥、腦血管性疾病引起的癡呆、混合型癡呆以及后天獲得性綜合癥.其中阿爾茲海默癥是癡呆癥最常見的類型，約占癡呆癥總人數的50%～60%.目前，隨著全球人口老齡化趨勢的增加，阿爾茲海默癥發病率逐漸升高.據統計，目前在我國約有1000多萬人患有老年癡呆癥，而且患病人數幾乎每10年翻一番！自從1907年阿爾茲海默癥被發現后，眾多研究者一直致力于尋找診斷和治療該疾病的有效方法.許多心理和智力測試以及醫學成像技術如X射線計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)、正電子發射型計算機斷層成像(positron emission tomography，PET)、單光子發射型計算機斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)及磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)等先進檢測手段用于該疾病的臨床診斷中.然而，令人遺憾的是，到目前為止，阿爾茲海默癥仍不能在早期階段被確診，并且該疾病的確切發病機制仍不明確.2011年，美國國立老齡研究所和阿爾茲海默癥協會根據疾病發展的進程，將阿爾茲海默癥分為三個階段：臨床前阿爾茲海默癥(AD高危人群)、輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆，并分別發布了三個階段的診斷指南，重點關注了阿爾茲海默癥的早期檢測和治療[1，2].由于該疾病的發生將強烈影響患者的身心健康和生活質量，它已經發展為重要的全球性健康問題.

1 引起阿爾茲海默癥的主要因素

日常生活中，有許多因素可能會引起阿爾茲海默癥.其中，年齡是最重要的影響因素，該疾病的患病率隨著年齡的增加而升高[3，4].據統計，該疾病多發生于老年人，65歲以上的老人中，約有5%正在遭受該疾病的折磨，75歲以上的約有10%，85歲以上約有20%.其次是遺傳因素，該疾病具有明顯的家庭聚集性，父輩中患有阿爾茲海默癥的家庭，子輩的患病幾率是一般人的4.3倍[5，6].通過對有阿爾茲海默癥患者家族的遺傳學研究，研究者發現了主要有三個致病基因，即β淀粉樣前體蛋白基因、早老素1基因和早老素2基因[7]，也由此奠定了Aβ蛋白的形成在阿爾茲海默癥病因中的重要地位.此外，微量元素(如鋁、鋅、鐵、硒)與維生素的缺乏也可以導致阿爾茲海默癥的發生.腦部缺血缺氧、腦損傷、中毒、代謝及內分泌失調、受教育程度高低、壓力大小及運動情況等因素均可能導致阿爾茲海默癥[8-10].

2 關于阿爾茲海默癥發病機制的幾種假說

從病理學角度看，阿爾茲海默癥的主要特點包括膽堿乙酰轉移酶(ChAT)和乙酰膽堿(Ach)含量顯著減少、腦部出現大量由Aβ蛋白組成的老年斑、神經元細胞內神經纖維纏結和神經元細胞的大量損失等[11-14]，而且這些病理現象主要出現在與學習和記憶功能密切相關的大腦皮層和海馬區域.因此阿爾茲海默癥患者臨床上主要表現為進展性的記憶喪失和認知功能障礙.由于該疾病病因極其復雜，發病機制至今仍不明確.目前關于該疾病的發病機制主要存在多種假說：膽堿能假說、Aβ蛋白的生成和代謝紊亂假說、氧化應激與自由基損傷假說、炎癥假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、金屬離子代謝假說等.然而，沒有任何單獨的一種假說可以十分全面地解釋該疾病的各種病理特點，目前主要認為該疾病是由多種因素共同作用的結果.

2.1 膽堿能假說

在阿爾茲海默癥的發病機制中，膽堿能假說是較早被提出的，也是目前比較公認的假說之一[15].乙酰膽堿主要與學習和記憶有關，海馬區是認知和記憶的重要物質基礎.正常基底前腦的膽堿能神經元可以合成大量乙酰膽堿，然后輸送至大腦皮層和海馬區域，從而實現細胞間信息的快速傳遞.然而，當阿爾茲海默癥發生時，大量的膽堿能神經元丟失，膽堿乙酰轉移酶活性降低，造成乙酰膽堿的合成、存儲與釋放大幅度減少[16，17]，進而引起學習、記憶和識別功能障礙.

2.2 Aβ蛋白的生成和代謝紊亂假說

在導致阿爾茲海默癥的諸多假說中，淀粉樣Aβ蛋白的生成和代謝紊亂假說是最有影響力的.1984年，首次從阿爾茲海默癥患者腦部提取出Aβ蛋白，并測得了組成該蛋白的氨基酸序列.它是由淀粉樣前體蛋白(APP)經過β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用生成，含有39～43個氨基酸[18].其中，可溶性的Aβ40和不溶性的Aβ42是Aβ蛋白的兩種主要類型[19].患者大腦中大量Aβ蛋白沉積主要是由Aβ蛋白的生成和清除速率失衡造成的.目前，Aβ蛋白被認為是多種原因誘發阿爾茲海默癥的共同通路，是引起該疾病的重要因素.影響Aβ蛋白聚集的條件主要有pH值、肽鏈的長度、金屬離子等.大量研究表明，低分子量的Aβ蛋白表現了較強的神經毒性[19，20]，可以通過多種途徑誘發氧化應激引起自由基損傷與代謝紊亂[21，22]，導致生成更多的自由基；誘導炎癥反應；激活蛋白激酶，增加Tau蛋白異常磷酸化，導致神經元纖維纏結；促進神經元細胞的凋亡等；而這些病癥又會反過來進一步導致大量Aβ蛋白的生成和沉積，從而導致突觸功能損害，使腦組織發生不可逆轉的損傷，加重疾病的發展.

2.3 炎癥假說

炎癥是機體對于刺激物的一種防御反應，它可以幫助清除有害的刺激物，吞噬細胞碎片和凋亡細胞，啟動修復過程.然而，若炎癥反應失控，卻會產生神經毒性物質，使神經元變性.免疫組化實驗顯示在阿爾茲海默癥患者的腦內檢測到了炎性標記物如急性期蛋白、補體、激活的小膠質細胞，表明在AD患者腦中確實存在炎癥反應.AD患者腦中的Aβ蛋白作為一種炎癥刺激因子，可以激活星形膠質細胞和小膠質細胞釋放具有強烈神經毒性的炎癥因子[14]，包括一氧化氮、腫瘤壞死因子、補體Cl、C3等，這些因子的過表達和復雜的相互作用可以引起炎癥反應，促進自由基生成與發生氧化應激反應，不僅對病變區域，也會對周圍的神經元細胞產生損害，導致出現更多新的病灶區域，造成惡性循環，從而加劇神經元的退行性變化.

2.4 氧化應激(oxidative stress)與自由基損傷假說

氧化應激是指當活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)如羥基自由基、過氧化氫、過氧自由基、一氧化氮等濃度超過機體內源性抗氧化物濃度時所導致的分子氧化及組織損傷.腦部神經元細胞的膜結構中含有大量的不飽和脂肪酸，很容易發生氧化代謝，而腦組織中抗氧化酶保護劑如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶等含量比較低，因此腦組織非常容易受到活性氧簇的損傷.活性自由基主要有內源性和外源性兩種.內源性自由基是引起生物衰老的主要因素，正常情況下，人體代謝過程會產生較低濃度正常生理范圍內的自由基，可以刺激細胞的生長，對人體有益.但若自由基產生過多，氧化還原反應平衡系統被破壞，就會對人體造成傷害.當神經細胞受到氧化攻擊時，會造成細胞內環境紊亂，發生凋亡；損傷細胞內線粒體功能，造成氧化磷酸化障礙；損傷脂類物質產生過氧化；使核糖核酸失去活性，引起遺傳物質DNA突變；促進Tau蛋白過度磷酸化，導致神經纖維纏結和神經元網絡功能紊亂，進而引起阿爾茲海默癥的發生[23].

2.5 Tau蛋白異常磷酸化假說

阿爾茲海默癥患者的主要病理標志之一是神經元細胞內出現大量的神經纖維纏結，其主要成分即為異常磷酸化的Tau蛋白.阿爾茲海默癥腦內的Tau蛋白含量約是正常人的3～4倍.Tau蛋白是與微管結構密切相關的含磷糖蛋白，是合成和維持神經元骨架的重要物質基礎，對神經元細胞內的物質傳輸和神經細胞之間的信息傳遞起著重要的作用[24，25].Tau蛋白的高度磷酸化可以使神經元微管結構受到損害，造成神經元細胞功能損傷，引起神經元發生慢性病變，最終導致阿爾茲海默癥的發生.在臨床上，Tau蛋白的磷酸化程度表現出與AD的嚴重程度呈正相關性.因此，在臨床檢測中，患者腦中神經纖維纏結數量常被作為阿爾茲海默癥發展程度的重要指標之一.

2.6 金屬離子假說

適量的金屬元素(如鋅、鐵、銅等)對人體的機體生長、大腦發育、新陳代謝等具有重要調節作用.然而，如果金屬離子代謝發生異常，濃度低于或超出正常范圍，則可能造成多種疾病.研究表明，阿爾茲海默癥患者體內金屬離子的平衡被破壞，尤其是鋅、鐵和銅等在腦內進行了重新分配[26，27]，離子分布平衡被打破將會導致金屬蛋白的缺少或過量；大腦皮層與海馬區金屬離子的代謝紊亂會引起Aβ蛋白的聚集與沉積；具有還原性的游離金屬離子(如Fe2+、Cu+等)還可以與活性氧離子結合，通過不同途徑介導損傷，導致神經變性[28-30].

3 總 結

上述假說均從不同方面對阿爾茲海默癥的發病機制進行了概述.然而，目前引起阿爾茲海默癥的確切機制仍不明確.由于阿爾茲海默癥的潛伏期較長，導致很多患者因為沒被及時發現而錯失了早期治療的寶貴時機.該疾病如果可以在較早的階段被發現并給予有效的治療，患者的健康狀況和生活質量將得到明顯的改善，生存率也將得到很大的提高.因此探索阿爾茲海默癥的發病機制，對實現該疾病早期診斷，以及其預防和治療具有十分重要的研究意義和應用價值.