膽道閉鎖術后膽管炎的病原菌分布特點及藥敏分析

陳峋　蘇海霞　陳秀奇　吳思霞

廣西醫科大學第一附屬醫院兒科（南寧 530021）

膽道閉鎖是嬰兒常見的膽道系統進行性疾病，發病率約為1/5 000，且預后差［1］。至今，肝門-空腸吻合術（Kasai術）仍是治療膽道閉鎖的首選術式。術后患兒的生存情況明顯改善，5年生存率可達50%～60%，甚至有15%～20%左右的患兒可以生存至成年以后［2-3］，但仍有70%～80%的患兒因為膽管炎和肝臟纖維化最終需肝移植［4］。膽管炎是Kasai術后的主要并發癥，大部分的患兒在術后1年內發作，部分患兒可每年出現反復發作［5］。感染是引起Kasai術后膽管炎的一個重要原因［6］。隨著抗生素耐藥問題的不斷嚴峻，以及術后膽管炎反復發作導致病原菌分布的改變，如何選用合適的抗生素成為治療Kasai術后膽管炎的關鍵。基于以上，本研究對我院近10年來Kasai術后膽管炎患兒進行總結，分析其病原菌分布特點及抗生素的敏感性。

1　資料與方法

1.1一般資料選取本院2007-2016年收治的300例先天性膽道閉鎖Kasai術后出現膽管炎患兒。Kasai術后膽管炎診斷標準：（1）患兒出現發熱，在排除其他原因之后；（2）伴有以下表現之一即可診斷［7］：不能解釋原因的煩躁、哭鬧及腹脹；黃疸退而復現或進行性加重，膽紅素升高；大便呈陶土樣或顏色變淺；炎癥指標升高。其中男164例，女136例；手術日齡最小40 d，最大7個月。膽管炎的分類［7］：將手術后1個月內發生的膽管炎稱為早期膽管炎；1個月后發生的膽管炎稱為晚期膽管炎。將術后膽管炎半年內發作3次及以上稱為頻發膽管炎；少于3次為偶發膽管炎。

1.2血培養資料對診斷膽管炎患兒在使用靜脈抗生素前均行一次血培養檢查，之后給予經驗性抗生素治療，對初始抗感染48～72 h后體溫無下降趨勢的再根據臨床用藥反應和血培養藥敏結果調整抗生素方案。收集血培養陽性病例數，統計病原菌分布特點及其對抗生素的敏感情況。抗感染治療后，以患兒發熱、黃疸癥狀緩解，血常規、CRP、降鈣素原等指標下降做為治療有效的評估指標。

1.3統計學方法采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1所納入研究對象分類情況300例中偶發膽管炎為202例，頻發膽管炎為98例；早期膽管炎為166例，晚期膽管炎為134例。

2.2血培養結果及藥敏情況300例先天性膽道閉鎖Kasai術后膽管炎患兒共發作541次，均行血培養，其中結果陽性128次，陽性率為23.7%。血培養常見菌依次為大腸埃希菌44次，銅綠假單胞菌37次，腸球菌16次（包括屎腸球菌5次，糞腸球菌11次），鮑曼不動桿菌14次，陰溝腸桿菌8次，真菌3次（白色念珠菌）（表1）。其余6次（肺炎克雷伯菌2次、表皮葡萄球菌2次、嗜麥芽窄食單胞菌1次、棒狀桿菌1次）。

2.3Kasai術后膽管炎病原菌構成前后5年比較情況見表2。

表1　血培養主要致病菌及抗生素敏感情況Tab.1　The main pathogens of blood culture and antibiotic susceptibility　例（%）

表2　Kasai術后膽管炎病原菌構成前后5年比較Tab.2　The Comparison of Kasai postoperative cholangitis pathogen formation before and after 5 years　例（%）

2.4根據膽管炎的臨床分類不同類型的膽管炎其病原學譜有所區別。見表3。

3　討論

Kasai術后膽管炎的發生率達50%左右［8］，多數患兒在術后1年內發作［9］。其嚴重程度與治療是否及時有關，直接影響患兒的遠期預后，是決定長期生存的重要因素之一。因此早期診斷、積極的治療術后膽管炎，對于改善Kasai術后患兒的預后有重要意義。膽管炎的發病機制目前仍有爭議，可能與肝內膽管發育不良致膽道不全梗阻、膽汁引流欠通暢所致膽汁排出量不足、自身免疫應答異常、肝門空腸吻合術后細菌移位、腸道蠕動紊亂內容物反流導致上行感染等多種易感因素有關［10］。Kasai術后膽管炎出現膽管上皮細胞損傷，可進一步加重肝門部膽管梗阻，加重膽汁淤積性肝硬化及促進肝臟纖維化進程［11-12］。因此及時使用抗生素控制感染，緩解膽管炎癥狀，可以爭取患兒自體肝長期存活的機會，提高生存質量。

表3　早期膽管炎與晚期膽管炎、頻發膽管炎與偶發膽管炎原菌構成對比Tab.3　The comparison of pathogen formation between early cholangitis and advanced cholangitis、frequent cholangitis and occasional cholangitis例

由于Kasai術后無菌的膽道直接暴露于腸道系統，故引起其膽管炎的病原體多為腸道細菌上行性的需氧和或厭氧菌的混合感染，以革蘭陰性桿菌為主，其中以大腸埃希菌最多見［13］。在本研究中血培養出大腸埃希菌44例，占全部陽性結果比例為34.4%，與文獻報道相符［14］。然而值得注意的是隨著抗生素的廣泛應用，條件致病菌的比例不斷上升，尤其是腸球菌［15-16］。本文腸球菌的比例位居第三，病原菌構成前后5年、早期膽管炎與晚期膽管炎、偶發膽管炎與頻發膽管炎比較，均以大腸埃希菌、銅綠假單胞菌及腸球菌多見［17］。大腸埃希菌和銅綠假單胞菌常見于偶發膽管炎，腸球菌常見于頻發膽管炎。因為隨著時間推移，腸道細菌移位以及大量使用廣譜抗生素，導致細菌的耐藥質粒相互交叉傳染，從而出現耐藥菌株和條件致病菌感染比例也隨之大幅度升高。

Kasai術后膽管炎如何選擇合適的抗生素？由于Kasai術后膽管炎以革蘭陰性桿菌為主，既往認為二代頭孢聯合氨基糖甙類抗生素可做為主要選擇［18］。但目前臨床上三代頭孢菌素頭孢哌酮舒巴坦是經驗首選用藥，可能與細菌譜的改變及抗生素耐藥問題有關。而WONG等［19］報道頭孢哌酮舒巴坦治療Kasai術后膽管炎的敏感性已從89%降至75%。本文大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對頭孢哌酮舒巴坦的敏感度分別為：75%、78%，表明頭孢哌酮舒巴坦仍可做為首選抗生素。此外，本研究還發現大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦的敏感度分別為：82%、84%，這與國內報道一致［20］，表明在不適合使用頭孢哌酮舒巴坦的時候（例如頭孢類抗生素過敏）可備用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。

另外，本研究中發現隨著時間推移，部分患兒出現頻發膽管炎，且治療效果欠佳。WONG等［19］在研究中發現頭孢哌酮舒巴坦治療失敗后改用美羅培南能獲得較好療效。IKAWA等［21］研究美羅培南藥代動力學表明其在膽汁中的藥物濃度高，對膽道感染的大腸桿菌，肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌等殺菌力強。國內有報道Kasai術后反復發作膽管炎患兒，美羅培南可作為經驗首選用藥［20］。國外文獻報道美羅培南抗菌譜廣，不易產生耐藥性，對革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌及厭氧菌均有強力的抗菌活性，可作為治療膽管炎的一線用藥［18］。本文大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對美羅培南的敏感度分別為93%、76%。因此，對于Kasai術后膽管炎患兒如經頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦治療效果欠佳，可選用美羅培南抗感染。

本研究中頻發膽管炎和晚期膽管炎腸球菌和鮑曼不動桿菌的比例明顯上升。導致該抗菌譜變化的主要原因可能與長期使用抗生素導致條件致病菌占優勢有關。鮑曼不動桿菌由于其獲得耐藥性和克隆傳播的能力，已呈世界性流行［22-23］。CHINET中國細菌耐藥性監測網2016年上半年報告：鮑曼不動桿菌對頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及美羅培南的敏感率分別為：29%、57%、33%及29%［24］。本研究結果顯示對以上細菌的藥物敏感率分別為：21%、57%、36%及29%。因此如果血培養陽性且臨床考慮膽管炎為鮑曼不動桿菌感染所致，經單獨應用頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦或美羅培南治療效果不佳時，應及時聯合其他抗生素（如：米諾環素、多粘菌素、左氧氟沙星等）加強抗感染［23］。此外，隨著膽管炎發作次數增加、宿主免疫力低下及抗生素長期大量使用，革蘭陽性菌所占比例已逐年上升，且主要為腸球菌［15-16，20］。本研究血培養出腸球菌16次（包括屎腸球菌5次，糞腸球菌11次），在頻發膽管炎和晚發膽管炎的抗菌譜中居第3位。由于腸球菌固有耐藥、獲得性耐藥特性導致其對多種抗生素耐藥，但對萬古霉素和利奈唑胺仍較敏感［25-26］。CHINET中國細菌耐藥性監測網2016年上半年報告：利奈唑胺（屎腸球菌耐藥率為0.2%，糞腸球菌耐藥率為1.2%），萬古霉素（屎腸球菌耐藥率為1.9%，糞腸球菌耐藥率為0.4%）［24］。本研究腸球菌對萬古霉素和利奈唑胺敏感性均為100%，是目前腸球菌的首選抗生素。

此外，膽道閉鎖術后激素的長期應用，以及術后反復膽管炎導致廣譜抗生素的不斷升級等原因，使得深部真菌感染日益增多。當血培養出真菌，葡聚糖檢測、半乳甘露聚糖檢測陽性，需警惕真菌感染。本研究顯示真菌感染以白色念珠菌多見，對氟康唑敏感度高，可做為首選用藥。

本研究所選的對象有一定的欠缺，均未行膽汁細菌培養，是因為這類標本獲取較困難，實施的成本高，在以后的研究中應注意該標本的收集，提高陽性率，得到更全面、更詳細的理論依據，進一步指導臨床，為膽道閉鎖患兒提供更好的治療。

綜上所述，治療Kasai術后膽管炎盡早進行細菌培養及藥敏試驗。結果未回之前可將頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦做為首選抗生素覆蓋大腸埃希菌和銅綠假單胞菌，當治療效果欠佳時應及時更換美羅培南抗感染或根據藥敏結果調整治療方案。晚期膽管炎和頻發膽管炎需警惕腸球菌感染。

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