膀胱尿路上皮癌的多參數磁共振技術診斷研究

王雅祥　白麗英　朱天龍　張榮強　呂英剛

1唐山市豐潤區第二人民醫院影像科（河北唐山 064000）；2河北工程大學附屬醫院影像科（河北邯鄲056002）

膀胱尿路上皮癌是泌尿外科常見的惡性腫瘤之一，男性發病率是女性的3～4倍［1-2］。影像學檢查是膀胱癌術前分期的主要依據，核磁共振（MRI）已被公認為膀胱腫瘤T分期的重要影像學評估手段［3-4］。在目前的臨床診斷中，T1WI和T2WI僅對T3、T4期膀胱癌診斷較為明確，DWI分辨率較低且對＜1 cm的腫瘤存在漏診，DCE存在過度分期進而導致過度治療的問題［5-7］。可見單序列提供的參數對于腫瘤的膀胱肌層浸潤情況、淋巴結轉移程度等影響臨床決策的重要信息的預測價值較為有限。因此，本研究嘗試通過綜合MRI的T2WI、DWI和DCE等序列提供的多參數提高MRI，并通過測量表觀擴散系數（apparent diffu?sion coefficien，ADC）和組織學分級之間的相關性，進一步探討該技術的臨床應用價值。通過與傳統檢查方法、單克隆及血清學檢查比較，判斷多參數磁共振對膀胱癌的診斷價值，以求早期正確鑒別膀胱腫瘤并針對情況選擇治療方案、預測患者預后情況。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2016年10月至2017年3月間來我院泌尿外科伴隨血尿癥狀進行就診的80例患者被納入本研究，其中男69例、女11例，平均年齡（53.78±13.65）歲。所有患者均在治療前做MRI檢查、尿細胞學檢查、血清檢查等本文涉及檢查及相關檢查。納入標準：（1）臨床資料完整，完成高分辨率T1WI、T2WI、DWI和DCE?MRI掃描檢查，且圖像清晰；（2）MRI檢查前未進行過膀胱手術、穿刺、放射治療或內分泌等治療。排除標準：（1）有檢查禁忌證；（2）合并其他嚴重泌尿系統疾病。入選80例患者，經超聲引導下膀胱尿路穿刺活檢，均病理證實為膀胱尿路上皮癌，同時有術后病理作為依據的確診膀胱癌患者39例（男36例，女3例），為腫瘤組；其余41例病例，其中良性膀胱腫瘤12例（男8例，女4例），膀胱炎癥29例（男25例，女4例）為對照組。研究開始前經過我院倫理委員會審核批準，患者對研究內容均知情，并全部自愿簽署知情同意書。

1.2檢查方法MRI檢查采用Siemens magnetom trio tim 3.0T磁共振掃描儀，體相控陣線圈。檢查前行呼吸訓練，6 h禁食，膀胱保持適當的充盈度（100～200 mL），患者仰臥位，全盆腔掃描。掃描序列包括常規冠狀面、軸面T2WI、軸面T1WI、DCE?MRI及DWI軸位掃描相關序列。軸面T2WI掃描參數：TR 4 430 ms，TE 80 ms，回波鏈長度17，層厚4 mm，激勵次數2次，矩陣250 mm×250 mm，掃描時間為120 s；軸面 T1WI掃描參數：TR 450 ms，TE 20 ms，層厚4 mm，激勵次數2次，矩陣256 mm×186 mm，掃描時間為36 s；DCE?MRI采用各向同性脂肪抑制容積激發序列，層厚3 mm，無間距掃描，TR 3.2 ms，TE 1.5 ms，矩陣220 mm × 220 mm，激勵次數2次，反轉角10°，矩陣124 mm×121 mm，時間分辨率5.8 s/期，掃描64期，總掃描時間為6 min 11 s；DWI掃描參數是 4 000 ms，TE 87 ms，層厚4 mm，矩陣250 mm×250 mm，激勵次數3次，擴散梯度施加在3個正交方向，脂肪抑制使用Spair技術，b值取0.100 0 s/mm，為單次激發自旋回波結合平面回波。所有圖像經過工作站處理。所得MRI檢查圖像由我院影像科兩名經驗豐富醫師共同完成。

收取受試者8：00～11：00間的現采尿樣，滴進試劑盒供給的專用小瓶中，離心然后取上清在-20℃封存。NMP22檢測試劑盒由美國Mat ritech公司提供。選取美國Bio Rad公司3550型酶標儀。單克隆UBC檢測采用ELISA方法，試劑為瑞典IDL Biotech公司產品，按照說明書進行。

1.3資料收集收集患者的基本資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓史、臨床癥狀等資料。收集腫瘤組患者的腫瘤分期、病理類型、腫瘤位置、腫瘤大小及轉移狀態等指標；膀胱癌分期采取膀胱癌2002 TNM分期系統（UICC）。膀胱癌肌層浸潤病理診斷根據TNM分期標準進行，以膀胱癌T分期判斷肌層浸潤情況：T分期≤ T1期（即Tis、Ta、T1期）是非肌層浸潤性膀胱癌；T分期≥T2期（即T2～T4期）是肌層浸潤性膀胱癌。收集兩組NMP22、UBC、血清miR?100、多參數磁共振診斷結果。腫瘤患者以病理診斷為金標準，其他患者以血清學檢查為診斷標準，所有診斷結果與診斷標準之間的時間間隔在1～2周。

1.4統計學方法使用SPSS 24.0分析研究數據。計量資料用均數±標準差來描述，組間差異比較使用t檢驗；組計數資料用例數和百分數描述，組間差異比較使用χ2檢驗。多因素膀胱癌的診斷結果采用Logistic回歸分析。描述變量之間的線性相關程度，采用了相關性分析，若0＜r≤1，則兩變量存在正相關關系，若-1≤r＜0，則兩變量存在負相關關系，且P＜0.05為差異有統計學意義。利用構建ROC曲線分析ADC值診斷膀胱癌能力并計算其曲線下面積（AUC），通過約燈指數確定診斷切點（靈敏度+特異度-1）。

2　結果

2.1一般資料80例患者中男69例（86.25%），女11例（13.75%），年齡31～79歲，平均（53.78±13.65）歲。所有病例中，經膀胱鏡組織活檢42例（52.50%）。根據病理診斷對確診腫瘤進行T分期，T1期15例（38.46%），T2期18例（46.15%），T3期5例（12.82%），T4期1例（2.56%）。其中移行性細胞腫瘤患者37例，鱗狀細胞瘤1例，腺瘤1例，平滑肌肉瘤2例，橫紋肌肉瘤1例。

2.2受試者MRI圖像分析MRI圖像所示，正常膀胱壁組織為條索狀紋路，膀胱腫瘤則為沙礫狀紋路。膀胱腫瘤是從內壁向外壁延伸，方向與膀胱壁接近垂直，因此可以判斷腫瘤的浸潤深度，從而確定腫瘤分期。通過T1WI可看到，腫瘤組患者尿液呈低信號，肌壁呈高信號，邊緣清晰。而通過T2WI可看到，腫瘤組患者肌壁呈低信號，尿液呈高信號，大部分腫瘤呈略高或高信號，正常膀胱壁組織的信號帶存在連續性和高低的變化。DWI圖像上，腫瘤組患者膀胱腫瘤處顯示高信號，其黏膜下層則顯示為低信號。分析DWI生成ADC值，可見腫瘤組患者平均ADC值為（0.91±0.17）×10-3mm2/s，癌灶與周圍正常組織ADC的相對比值為0.52±0.07。見圖1。

圖1　膀胱癌患者MRI圖像Fig.1　MRI images of patients with bladder cancer

2.3受試者臨床資料的比較分析單因素分析結果顯示：檢測指標中，NMP22水平、UBC、ADC值和血清miR?100水平在兩組中差異具有統計學意義（P＜0.05）；其中NMP22水平在腫瘤組中含量明顯高于對照組；ADC值及血清miR-100水平在腫瘤組中含量低于對照組；其差異均有統計學意義（P＜0.05）。分析患者基線資料，兩組患者在年齡、性別、吸煙史、高血壓史上的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組患者基線資料的比較Tab.1　Comparison of baseline data in two groups ±s

表1　兩組患者基線資料的比較Tab.1　Comparison of baseline data in two groups ±s

組別年齡（歲）性別（男/女，例）吸煙（是/否，例）高血壓（是/否，例）NMP22 UBC（＞ 12/＜ 12，例）ADC值（10-3mm2/s）血清miR?100腫瘤組（n=39）54.68±8.85 35/4 25/14 18/21 47.49±3.71 34/5 0.91±0.17 0.212±0.079對照組（n=41）49.67±14.24 34/7 25/16 26/15 10.00±1.00 5/36 1.06±0.15 1.074±0.502 t/χ2值1.88 0.78 0.08 2.02 65.26 44.98 5.212 10.60 P值0.06 0.38 0.77 0.16 0.00 0.00 0.00 0.00

2.4多因素影響分析對單因素分析存在統計學的意義的因素進行進一步的多因素分析，Logis?tic回歸分析結果顯示：UBC水平（P=0.039）、NMP22（P=0.005）和ADC值（P=0.028）對膀胱癌診斷存在顯著影響；進一步分析可發現，根據OR值，對膀胱癌診斷的影響從大到小依次是：NMP22水平、ADC值水平及UBC（表2）。

2.5受試者ADC值與NMP22的相關性分析采用Pearson相關性分析分析ADC值和NMP22的相關性，結果如圖2所示，ADC值與NMP22呈正相關關系（r=0.333，P=0.038）。

圖2　ADC值與NMP22的相關性分析Fig.2　Analysis of the relationship between ADC value and NMP22

2.6利用ADC值診斷癌的ROC曲線嘗試用膀胱癌患者及非膀胱癌患者的ADC值構建ROC曲線。ADC值在ROC曲線下面積（AUC）為0.750。經約登指數確定，ADC值的最佳診斷切點為0.975×10-3mm2/s，其診斷敏感度分別為73.2%，特異度分別為69.2%（圖3）。

表2　各相關指標的Logistic分析Tab.2　Logistic analysis of each related index

圖3　ADC診斷效能的ROC曲線Fig.3　ROC curve for diagnostic effectiveness of ADC

3　討論

膀胱癌檢查方法包括尿液、血清學、影像學、膀胱鏡等檢查手段。其中膀胱鏡檢查和影像學檢查是臨床最常用的膀胱腫瘤檢查手段。膀胱鏡檢查可根據情況做病理活檢，但患者痛苦大，且有視野盲區［8-9］。臨床影像學檢查主要包括超聲檢查、泌尿系統平片、靜脈尿路造影、計算機斷層掃描檢查、MRI等，但這些技術也都有各自的局限性。超聲檢查只能檢測出腫瘤大體位置且分辨率低［10-11］；KUB及IVP由于只能提供二維影像數據，提供的診斷信息少，因此基本不應用于膀胱腫瘤診斷；CT具有成像速度快、圖像清晰等特點，但其具有輻射性，有潛在的輻射危害［12］。在尿液檢查中，經PICHLER等［10］研究發現檢測尿液NMP22是一種無創傷且特異性及準確性均都較好的診斷方法；而UBC假陽性率較高。MRI在軟組織成像能力方面的優勢，與其無創和無X線輻射使其在臨床應用上有更加廣闊的前景。

磁共振成像技術分辨率高，組織對比度好，在檢查中可通過多參數、多方位成像得到更加完整的信息而被普遍應用。DWI是當下唯一體現活體組織擴散的成像方式。根據報道，ADC值對膀胱癌診斷具有一定價值。本研究中，對腫瘤組組與對照組的基線資料與檢測指標的進行了分析。結果提示，NMP22水平、UBC、ADC值和血清miR?100均與膀胱癌相關，但仍需進一步分析。患者基線資料在兩組中并無明顯差別，無統計學差異，不能作為診斷指標或影響因素。

將初步篩選出的有差異的指標即檢測指標進行多因素Logistic回歸分析，以研究其對膀胱癌診斷的影響程度。結果顯示，而UBC水平、NMP22和ADC值對膀胱癌診斷影響大，提示上述指標與膀胱癌診斷關系密切，有進一步研究意義。

NMP22為經過美國FDA認證的膀胱癌尿液標記物，采用Pearson相關性分析探索其與MRI的關系，以探索MRI對疾病的診斷價值。將篩選出來的MRI與傳統指標NMP22做相關性分析，結果提示MRI可作為膀胱癌的輔助診斷指標。繪制MRI診斷膀胱癌癌的ROC曲線，結果顯示其曲線下面積（AUC）為0.750，可作為膀胱癌患者的理想診斷指標之一，具有較高的診斷價值。

利用多參數磁共振技術對膀胱癌具有較高的診斷效能，有利于進行早期合理準確進行臨床治療，隨著多參數磁共振技術的廣泛應用和技術的進一步提高，多參數磁共振將會在膀胱癌的診斷中發揮更大的作用。

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