米力農對肺動脈高壓的治療作用及其機制探究

房大廣,崔春燕,馮增斌，夏嘉鼎

(河北省承德醫學院附屬醫院 1.心臟外科，2.ICU，河北 承德　067000)

1　資料和方法

1.1　一般資料

本研究納入141例自2014年5月1日至2016年4月1日在我院收治的肺動脈高壓患者，其中對照組33例，低劑量治療組35例，平均年齡為(44.3±9.3)歲；中劑量治療組32例，高劑量治療組31例，所有組別年齡，性別，病程上均無統計學差異(P<0.05)。所有患者在參與研究之前均已簽署知情同意書。

1.2　診斷及納入標準

排除標準為：(1) 合并嚴重阻塞性肺部疾病;(2) 身體疾病(呼吸困難除外)導致患者不能完成研究中所要求的必須堅持項目(尤其是6分鐘步行距離測試);(3) 有精神疾病、藥物成癮史或其他疾病，患者不能簽署知情同意書或者配合研究試驗;(4) 出血危險性增加的疾患;(5) 肝腎功能異常;(6) 合并其他嚴重心臟病的患者；(7) 體循環血壓較低的患者(血壓<90/50 mmHg)或未控制的高血壓患者(血壓>170/110 mmHg);(8) 正在妊娠、哺乳期；(9) 未簽署知情同意書。

1.3　設計及治療方案

本研究為一項隨機對照研究，治療組按照給藥劑量的不同隨機分為3組，所有患者在治療之前均已簽署知情同意書。對照組和治療組均給予多巴胺(廣州白云山明興制藥有限公司生產；批號：250109)和多巴酚丁胺(山東魯南制藥廠生產；批號：H20101982)靜脈維持劑量5 μg·kg·min，治療5小時。治療組的所有患者在采用常規治療方案的基礎上給予不同劑量米力農(山東魯南制藥廠生產；批號：H20110628)，三個治療組分為低中高劑量，靜脈維持劑量分別為0.25 μg·kg·min、0.5 μg·kg·min、1.0 μg·kg·min，分別在治療前和治療后檢測或計算肺動脈高壓相關的平均體動脈壓(MAP)、平均肺動脈壓(MPAP)、肺血管阻力(PVR)等指標并抽血測定血清RAAS系統相關的腎素(Ren)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平，觀察在治療前后米力農對RAAS系統的影響。

1.4　Ren、AngⅡ、ALD檢測

本研究中采用人ELISA試劑盒(人Ren試劑盒，武漢華美生物工程有限公司，批號：08701h；人AngⅡ試劑盒,武漢華美生物工程有限公司，批號：027238HU；人ALD試劑盒，武漢華美生物工程有限公司，批號：07026D)檢測血清中腎素、血管緊張素、醛固酮的含量，所有樣本重復測定三次，取平均值。

1.5　治療結果判斷

1.5.1對肺動脈高壓療效的判定分析MPAP；MAP；PVR以及6分鐘步行距離等指標在治療前后的差異，米力農治療組與對照組相比若能降低肺動脈高壓、降低PVR和增加6分鐘的步行距離則可以認同藥物有效。

1.5.2對RAAS活性的抑制作用米力農治療組與對照組相比如能降低Ren、AngⅡ、ALD在血清中的含量，則說明米力農對RAAS活性有抑制作用。

1.6　統計學處理

本研究的數理統計分析均使用SPSS 17.0軟件，所有數據均采用均值±標準差表示。所有數據方差不齊使用秩和檢驗，多組之間的相互比較采用單因素方差分析(ANOVA)，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1　治療前米力農治療組和對照組患者相關指標和特征的比較

2.2　治療后肺動脈高壓水平

MAP、MPAP、PVR以及6分鐘步行距離等指標變化比較(表1)與治療前比較，中、高劑量治療組患者MAP、MPAP、PVR都有明顯的下降，6分鐘步行距離明顯增加。差異有統計學意義(P<0.01或0.05)。治療后與對照組比較，只有高劑量組患者的MAP、MPAP、PVR均明顯降低，同時6分鐘步行距離明顯增加，差異具有統計學意義(P<0.01或0.05)。詳見表1。

MAP(mmHg)MPAP(mmHg)PVR(dynes．s．cm?5)6分鐘步行距離(m)對照組77．6±6．738．0±5．0278．5±36．6307．3±35．9a低劑量組71．9±10．7a38．4±5．3270．6±22．5331．6±28．7ac中劑量組71．2±8．9ac36．1±5．7a251．9±32．5bc369．5±22．9bd高劑量組68．1±10．1ad34．4±4．5ac236．3±25．1bd389．5±29．8bd

與治療前相比，a:P<0.05，b:P<0.01；治療后與對照組相比，c:P<0.05，d:P<0.01

經米力農治療后，患者MAP、MPAP、PVR都有明顯的下降，6分鐘步行距離明顯增加。低劑量組平均動脈壓(MAP)治療前后分別為(77.0±10.2)和(71.9±10.7) mmHg；中劑量組治療前后MAP為(79.3±8.0)和(71.2±8.9) mmHg；高劑量組MAP在治療前后分別為(78.8±8.6)和(68.1±10.1) mmHg；對照組為(79.0±8.3)和(77.6±6.7) mmHg。米力農治療組MAP明顯下降，與治療前相比均有統計學差異(P<0.05)，與對照組相比，中、高劑量組有明顯統計學差異(P<0.01或0.05)。低劑量組平均肺動脈壓(MPAP)治療前后分別為(41.4±5.2)和(38.4±5.3) mmHg；中劑量組治療前后MAP為(40.0±5.7)和(36.1±5.7) mmHg；高劑量組MAP在治療前后分別為(40.9±4.2)和(34.4±4.5) mmHg；對照組為(40.0±5.6)和(38.0±5.0) mmHg。米力農治療組MPAP明顯下降，中、高劑量組與治療前相比均有統計學差異(P<0.05)，與對照組相比，高劑量組有明顯統計學差異(P<0.05)。肺血管阻力PVR在治療前后均有明顯下降，其中米力農中、高劑量組與給藥前相比有顯著性的統計學差異(P<0.01)，給藥后與對照組相比差異具有統計學意義(P<0.05)。肺動脈高壓患者在進行治療后，6分鐘步行距離整體情況得到了提高，與給藥前相比均有統計學意義(P<0.01或0.05)，加注米力農干預之后，發現高中低劑量組與對照組相比均有明顯的統計學差異(P<0.01或0.05)。詳細情況見表1。

2.3　治療后患者血清中腎素、血管緊張素、醛固酮的水平

患者血清中腎素、血管緊張素、醛固酮的水平與治療前比較，低、中、高劑量組患者的血清中腎素、血管緊張素、醛固酮的水平均明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.01或0.05)。治療后與對照組比較，只有高劑量組患者的血清中腎素、血管緊張素、醛固酮水平均明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.01或0.05)。詳見表2。

表2患者血清中腎素，血管緊張素Ⅱ、醛固酮的水平
Tab2ThelevelofRenin,AngⅡ,ALDinserumofpatients

Ren(ng·ml-1)AngⅡ(pg/ml)ALD(pg/ml)對照組3．9±0．7a51．2±13．7112．0±37．4低劑量組3．6±0．6a48．6±19．3a105．5±47．7a中劑量組3．3±0．8b49．9±16．3a90．7±22．9ac高劑量組2．9±0．6bd33．2±9．0bd80．7±31．4bc

與治療前相比，a:P<0.05，b:P<0.01；治療后與對照組相比，c:P<0.05，d:P<0.01

在給予藥物治療之前，本研究測定了肺動脈高壓患者血清中Ren、AngⅡ、ALD的水平，發現肺動脈高壓患者RAAS系統存在激活的情況，在給予各組相應的治療之后，再次測定患者血清中RAAS系統的活性我們發現：治療前后對照組患者血清Ren水平分別為：(4.4±0.7)和(3.3±0.8)ng·ml-1；米力農低劑量組為(4.6±0.9)和(3.6±0.6)ng·ml-1；米力農中劑量組為(4.6±0.8)和(2.9±0.6)ng·ml-1；米力農高劑量組為(4.5±0.7)和(2.9±0.6)ng·ml-1；與治療前相比，對照組和米力農組均能下調Ren在血清中的水平，差異具有統計學意義(P<0.01或0.05)。經過治療后，米力農高劑量組能夠明顯降低血清中腎素的含量和對照組相比有明顯的統計學差異。

3　討　　論

肺動脈高壓患者會出現RAAS系統過度激活的現象[11]，本研究種發現米力農作用于肺動脈高壓患者一個療程后，高劑量組能夠顯著性的發揮作用，提示米力農對腎素、血管緊張素、醛固酮的含量有明顯的抑制，當外周血管收縮時，就會刺激腎素分泌增加，從而激活RAAS系統。米力農作用于磷酸二酯酶Ⅲ，抑制其分解cAMP，從而促使細胞內cAMP含量升高，促進Ca2+內流，細胞內Ca2+含量增加，可能會抑制腎素的分泌[12]。當前研究中很少關注到米力農在治療肺動脈高壓方面的機制研究，本研究從肺動脈高壓臨床藥效指標中可以發現米力農能顯著性的治療肺動脈高壓，同時在血清中發現RAAS系統被抑制，因此在進一步研究中我們要探究米力農在干預RAAS系統中具體的分子機制，針對這一塊的研究基礎較少，具有很高的研究價值。綜上所述，本研究提供米力農對肺動脈高壓患者血液中RAAS系統的相關數據，證明了米力農能為臨床上肺動脈高壓患者帶來較好的治療作用，同時希望能為臨床上開拓米力農的應用提供參考。

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