甲磺酸阿帕替尼聯合經導管動脈化療栓塞治療肝細胞肝癌的Ⅱ期臨床試驗

于俊巖，郭紅亮，田向陽，常建蘭，張蓉，劉平，喬鮮麗

(山西省長治醫學院附屬和平醫院 腫瘤科，山西 長治　046000)

那么阿帕替尼與TACE聯合是否安全、有效，還有患者對治療的耐受性等問題，目前較少有前瞻性的臨床試驗。因此我們開展了阿帕替尼聯合TACE治療無手術指征HCC的前瞻性、單中心臨床試驗。臨床試驗的主要研究終點為不能耐受的藥物毒性；次要研究終點為客觀反應率和疾病控制率。

1　資料和方法

1.1　病例入選條件

1.2　病例排除標準

2.患者有下列一項即排除入組：1.肝臟腫瘤負荷>70%；2.并發肝外疾患；3.門靜脈系統完全阻塞；4.并發高血壓?。?.出血或凝血體質；6.HIV感染；7.并發第二原發腫瘤；8.患者有阿帕替尼用藥史且用藥時間大于3月。

1.3　臨床試驗設計

3.阿帕替尼+TACE聯合治療患者每輪治療周期為6周：TACE治療前1周開始口服阿帕替尼(500 mg，每日1次)至整個治療周期，第2周開始TACE(表阿霉素使用劑量為100 mg/次)治療[4]；至患者出現不能耐受的藥物毒性或疾病進展時治療終止。實驗室檢查在每一輪次治療的第2周、第4周各進行1次。

由于各種原因阿帕替尼減量或中斷用藥(阿帕替尼停止用藥超過30天)，患者即自動退出臨床試驗。

臨床用阿帕替尼均為江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產；所有患者均簽署治療知情同意書。

1.4　臨床研究終點

臨床主要研究終點是阿帕替尼和TACE聯合治療的藥物毒性反應。次要研究終點是療效(疾病控制率和客觀反應率)。療效評價采用實體瘤治療反應評價標準(response evaluation criteria in solid tumors group，RECIST)[5]，包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。

1.5　統計學處理

采用SPSS 13.0統計軟件處理實驗數據。采用單因素方差分析，組間行t檢驗比較。P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結　　果

2.1　病例基本特征

2.2　安全性與藥物毒性

入組臨床試驗的患者共進行60輪次治療。平均每例患者進行2輪次(1～5輪次)；平均使用阿帕替尼天數為83 d(5～360 d)。

在第一輪次治療的第1周(單用阿帕替尼)，91%的患者表現出藥物毒性反應。最常見的毒性反應為乏力(60.5%)、血壓升高(45.5%)、手足綜合征(20.8%)、食欲減退(16.8%)和皮疹(15.5%)。大部分患者(93.5%)的毒性反應為1～2級，只有6.5%的患者為3～4級(乏力3.2%、食欲減退3.2%)。有1例患者因出現不能耐受的藥物毒性反應而退出臨床試驗。

在第一輪次治療的第2周(阿帕替尼+TACE)，每一位患者至少有一種藥物毒性反應。最常見的毒性反應為乏力(97.5%)、血壓升高(75.2%)、總膽紅素升高(65.3%)、食欲減退(50.2%)、皮疹(39.6%)、惡心(33.2%)。30例患者中有26例表現出至少一種3～4級毒性反應：乏力(30.5%)、ALT升高(27.5%)、AST升高(24.6%)、總膽紅素升高(20.5%)、食欲減退(20.4%)、非特異性腹痛(15.3%)和白細胞下降(14.8%)。

26例患者進行了2輪次或2輪次以上的聯合治療。與第一輪次治療相比，第二輪次以后的毒性反應有所減低。26例患者中只有12例表現出一種3～4級毒性反應：乏力(38.8%)、食欲減退(20.5%)、AST升高(17.6%)、ALT升高(15.8%)和總膽紅素升高(15.3%)等。

整個入組臨床試驗的患者有21例次阿帕替尼治療中斷，其中有13例次因為嚴重乏力；有18例次阿帕替尼劑量下調，同樣因為嚴重乏力的出現。在整個臨床試驗中，有15例患者聯合治療中斷：原因依次為患者順應性差(n=6)、高膽紅素血癥(n=5)和疾病進展(n=4)。

2.3　初步療效

對30例患者40個目標病灶進行治療效果的評估(表1)。經過阿帕替尼+TACE聯合治療后，腫瘤直徑減少9.2%(從6.5 cm到5.9 cm；P<0.05)。經過聯合治療，影像學指標中腫瘤強化(tumor enhancement)下降43%(從91%到48%；P<0.01)，表觀擴散系數(apparent Diffusion coefficient，ADC)增加16%(從1.35到1.49；P<0.01)。用RECIST評價標準疾病控制率(CR+PR+SD)為87.5%，疾病客觀緩解率(CR+PR)為10.0%，病情進展(PD)為12.5%。

3　討　　論

TACE治療術后血中VEGF等腫瘤新生血管生成因子很快升高，這一現象為TACE術前1周應用阿帕替尼提供了證據。阿帕替尼的半衰期為18.6 h，提前1周使用阿帕替尼理論上可以緩解TACE術后由于乏氧導致的腫瘤新生血管生成。

其次，試驗數據表明阿帕替尼聯合TACE治療也是有效的。不僅基于RECIST標準腫瘤直徑有縮小，而且在腫瘤強化、表觀擴散系數等影像學指標均有好轉；疾病控制率為87.5%，疾病客觀反應率為10.0%。雖然反應腫瘤治療效應的這些數據是初步的、不全面的，但為以后阿帕替尼聯合TACE的進一步臨床試驗提供了基礎。

總之，阿帕替尼聯合TACE治療進展期無手術適應癥的肝細胞肝癌是安全的，并且患者可以耐受。此次臨床試驗的安全性與初步臨床療效為以后進行隨機的、多中心的臨床試驗提供了基礎：如阿帕替尼或安慰劑與TACE聯合的臨床試驗。

[參考文獻]