血小板消耗在肝硬化患者血小板減少癥發展過程中的意義

胡東輝，趙康，劉黎明，戴丹

(1.武漢大學附屬湖北省第三人民醫院 中西醫結合肝病科，湖北 武漢　4300002.湖北中醫藥大學，湖北 武漢　430000)

1　對象與方法

1.1　研究對象和分組

回顧自2006年2月至2016年2月我院住院治療并死亡的慢性肝臟疾病患者，按照是否合并肝硬化分為肝硬化組和非肝硬化組，同時選擇20例無慢性肝病的血液病患者作為對照組。

1.2　排除標準

排除標準：(1) 缺乏必要的研究數據；(2) 死亡前7 d內輸注血小板或應用抗血小板藥物(乙酰水楊酸，鹽酸噻氯匹定和西洛他唑)；(3) 不明原因的血小板增多癥(>500×109·L-1)。

1.3　研究參數

1.4　統計學處理

采用SPSS 19.0進行數據分析。兩組間分類變量的比較采用卡方檢驗，獨立樣本t檢驗比較連續變量。用Fisher精確檢驗或χ2檢驗比較計數資料。計量資料表示為均數±標準差，計數資料表示為率或百分比。采用Pearson相關分析兩個計量變量之間的相關性。由多重回歸分析循環血小板計數的潛在決定因素(包括脾臟指數，巨核細胞計數和血栓性并發癥)。 以P<0.05表示有顯著性統計學意義。

2　結　　果

2.1　一般臨床數據比較

共入選61例慢性肝病患者，其中20例為無肝硬化的慢性肝炎患者，41例為合并肝硬化的慢性肝病患者，比較兩組間的年齡，性別及肝臟疾病的病因均無顯著性統計學差異(t=1.310，P=0.211，表1)。肝硬化組的凝血酶原時間/國際標準化比值(PT/INR)值顯著更高(t=2.234，P=0.030，表1)，且肝硬化組有更多的患者死于肝臟相關疾病(2=7.096，P=0.008)，包括食管靜脈破裂出血、肝臟功能衰竭和肝細胞癌(HCC)破裂。

表1研究對象臨床特點

肝硬化組(n=41)非肝硬化組(n=20)對照組(n=20)年齡(歲)65．88±10．2968．64±11．2472．62±12．22性別(男/女)29/1215/514/6病因　乙肝2411?　丙肝64?　酒精105?　其他10?谷丙轉氨酶(IU)241±47879±9546±39PT/INR2．49±1．74?1．52±0．69?Child?Pugh分級(A+B/C)9/32?15/5?惡性并發癥　肝癌2680　肝外惡性腫瘤367死因　消化道出血910　肝功能衰竭1660　肝癌破裂400　感染10313　其他2107

*與非肝硬化組相比，P<0.05；PT/INR：凝血酶原時間/國際標準化比值

2.2　血小板計數比較結果

與非肝硬化組或對照組相比，肝硬化組死亡前5天的血小板計數顯著較少(t=2.233，P=0.031，表2)。患者血小板計數與PT/INR值呈顯著負相關(r=-0.322，P=0.008)。與非肝硬化組或對照組相比，肝硬化組死亡前2至4周的血小板計數顯著較低(t=2.567，P=0.011，表2)。

表2血小板、巨核細胞計數和脾臟指數研究結果

參數肝硬化組(n=41)非肝硬化組(n=20)對照組(n=20)血小板計數(×109·L-1)a89±48?#148±131239±101血小板計數(×109·L-1)b114±59?#217±97251±82巨核細胞計數(HPF)1．52±0．58?#1．89±0．532．04±0．78脾臟指數(cm3)1422±762?#748±3221521±115

a.死亡前≤5 d；b.死亡前2～4周；*與對照組相比，P<0.05；#與非肝硬化組相比，P<0.05；HPF：每高倍鏡視野計數

2.3　巨核細胞比較結果

2.4　脾臟指數比較結果

2.5　血栓性并發癥比較結果

共有23例(28.4%)有血栓性并發癥：其中10例患者門靜脈血栓形成，4例有其他大型血管血栓形成(2例下腔靜脈血栓形成和1例肝靜脈血栓形成，髂靜脈血栓形成，髂動脈栓塞和左心房血栓形成)，1例肺血栓栓塞癥，8例出現DIC。肝臟病患者中(34.43%，21/61)血栓并發癥的發生率比對照組患者(10%，2/20，P=0.04)顯著更高，而肝硬化組[36.59%(15/41)]例與非肝硬化組[6/20(30%)]間無顯著性統計學差異。

與無血栓并發癥患者相比[(121±94)×109·L-1]，血栓并發癥患者死亡前5 d內的血小板計數[(82±43)×109·L-1]顯著較低(P=0.03)。血栓并發癥也與凝血酶原活動惡化有關，與無血栓并發癥的患者相比(2.11±1.53)，血栓并發癥患者的PT/INR值(3.11±2.22)顯著較高(P=0.009)。

2.6　多因素分析結果

多因素回歸分析提示，巨核細胞計數、脾臟指數、血栓并發癥三個因素均是血小板計數的獨立決定因子；進一步分析這些因素是否影響死亡前2～4周的血小板計數，結果顯示巨核細胞計數和脾臟指數為血小板計數的獨立決定因子(表3)。

表3多因素回歸分析

回歸方程1，2校正β0校正β1(巨核細胞計數)校正β2(脾臟指數)校正β3(血栓并發癥)A87(P<0．001)0．256(P=0．006)-0．259(P=0．004)-B108(P<0．001)0．248(P=0．006)-0．251(P=0．006)-0．269(P=0．003)A 131(P<0．001)0．311(P=0．003)-0．388(P<0．001)-B 126(P<0．001)0．297(P=0．003)-0．389(P<0．001)-0．031(P>0．05)

3　討　　論

本研究通過回顧有或沒有肝硬化的慢性肝病病例臨床特點，并分析了這些患者的血小板生成破壞/隔離消耗平衡特點，發現肝硬化患者循環血小板計數主要由血小板生成的速率和血小板破壞/隔離決定。已經有許多研究報道了肝硬化血小板減少的原因，但多數研究往往只強調單一因子的作用。Pradella等的臨床研究認為，肝硬化血小板減少癥應被視為一種多因子作用的現象[14]。作者認為肝硬化相關的血小板減少癥基本上是由于血小板生成/破壞失衡所導致的。本研究進一步提供了證據，血小板消耗與主要血栓性事件相關，并顯著促成了這一復雜的病理生理現象。

一直認為肝硬化脾功能亢進引起的門脈高血壓在血小板減少癥的發展中起到了至關重要的作用[3]。事實上，恢復血小板計數的脾切除或脾栓塞常提供了令人滿意的結果[15]。本研究證實了脾功能亢進通過血小板破壞/隔離而引起肝硬化相關的血小板減少癥。另外，本研究中有一定比例的輕度血小板減少患者沒有合并脾腫大。這一發現表明，脾功能亢進不是肝硬化相關的血小板減少癥的唯一病因學因素。

早期的研究通過分析血小板動力學認為血小板過度消耗與肝硬化血小板減少的發展有關[18]，而抗血小板制劑的失敗可能不適合作為一種治療目標[12]。其原因可能在于誤認為肝硬化相關的血小板減少癥完全歸因于單一因子。結合本研究結果，雖然血小板消耗學說已經逐漸被遺忘，但對于識別準確的病理機制也不能忽視。總之，本研究表明肝硬化血小板減少癥為一種多因子作用的現象。

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