慢性乙型肝炎患者不規范停用恩替卡韋復發后再次恩替卡韋治療的效果

劉小琴

[摘要] 目的 分析慢性乙型肝炎患者不規范停用恩替卡韋復發后再次恩替卡韋治療的病毒學應答效果、疾病進展情況及安全性。方法 回顧性分析該院自2015年1月—2016年12月收治的120例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，其中39例不規范停用恩替卡韋復發的慢性乙型肝炎患者，占32.50%（39/120），作為復治組；81例慢性乙型肝炎初治患者，占67.50%（81/120），作為初治組；兩組患者均采取恩替卡韋治療，持續治療48周，于第4、12、24、36、48周，對比兩組HBV-DNA陰轉率和生化學復常率，以HBeAg轉換率、HBsAg滴度下降50%比例、不良反應和耐藥性作為觀察指標。結果 復治組治療第4、12周的HBV-DNA陰轉率均大于初治組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療第24、36、48周的HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義（P>0.05）；復治組的HBV-DNA陰轉速度明顯快于初治組；復治組治療第4、12周的生化學復常率小于初治組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療第24、36、48周的生化學復常率差異無統計學意義（P>0.05）；復治組的生化學復常速度明顯慢于初治組；復治組HBeAg轉換率、HBsAg滴度下降50%比例均大于初治組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者對恩替卡韋治療的耐受性較好，未見嚴重不良反應和耐藥病例。結論 慢性乙型肝炎患者不規范停用恩替卡韋復發后再次恩替卡韋治療仍具有較好的抗病毒效果，安全性尚可，病毒學應答較快，但肝功能恢復較為緩慢，應進一步規范恩替卡韋治療。

[關鍵詞] 慢性乙型肝炎；恩替卡韋；復發

[中圖分類號] R512 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）01（a）-0023-04

Effect of Entecavir Treatment again after Discontinuation of Entecavir Relapse by Chronic Hepatitis B patients Unregulate Use

LIU Xiao-qin

Department of Infectious Disease， Dianjiang Peoples Hospital， Chongqing， 408300 China

[Abstract] Objective This paper tries to analyze the virologic response， disease progression and safety of entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B who did not regulate the recurrence of entecavir. Methods The clinical data of 120 patients with chronic hepatitis B who were admitted to this hospital from January 2015 to December 2016 were retrospectively analyzed. Among them， 39 patients with chronic hepatitis B who did not standardize the relapse of entecavir accounted for 32.50%（39/120） as retargeting group； 81 patients with initial treatment of chronic hepatitis B accounted for 67.50% （81/120）， as the initial treatment group； both groups were treated with entecavir for 48 weeks， in the first 4， 12， 24， 36 and 48 weeks respectively. The HBV-DNA negative rate and biochemical abnormality rate were compared between the two groups. HBeAg conversion rate， 50% reduction of HBsAg titer， adverse reaction and drug resistance were compared. Results The rate of HBV-DNA conversion was significantly higher in the treatment group than that in the untreated group at the 4 th and 12 weeks （P<0.05）. The difference of HBV-DNA negative conversion between the two groups at 24， 36 and 48 th weeks（P>0.05）. The rate of HBV-DNA rotation in the treatment group was significantly faster than that in the newly diagnosed group. The biochemical normalization rate of the treatment group was significantly lower than that of the newly diagnosed group at the 4 and 12 weeks（P<0.05）. There was no significant difference in biochemical abnormalities between the two groups at the 24， 36 and 48 weeks （P>0.05）. The rate of biochemical dysmenorrhea in the treatment group was significantly slower than that in the untreated group. HBeAg conversion rate （P<0.05）.The two groups of patients had better tolerance to entecavir treatment， and no serious adverse reactions and drug resistance cases were found in the two groups. Conclusion Recurrence of entecavir in patients with chronic hepatitis B does not have a good antiviral effect after the recurrence of entecavir. The safety is acceptable， the virological response is faster， but the recovery of liver function is slower， and the treatment of entecavir should be further regulated.

[Key words] Chronic hepatitis B； Entecavir； Relapse

慢性乙型肝炎是一種由乙肝病毒感染引起的傳染性疾病，抗病毒治療已成為控制慢性乙型肝炎病情、改善預后的最關鍵療法之一[1]。恩替卡韋作為核苷（酸）類似物，臨床普遍采取恩替卡韋治療慢性乙型肝炎，可抑制乙肝病毒DNA復制，達到控制病情的目的，但難以徹底消除乙肝病毒，導致慢性乙型肝炎患者需持續采取恩替卡韋治療。由于慢性乙型肝炎的早期癥狀缺乏特異性，對患者的影響不明顯，且部分慢性乙型肝炎患者在長期采取恩替卡韋治療過程中，因高額醫療費用、健康意識薄弱、治療依從性較差等因素而不規范停用恩替卡韋，導致慢性乙型肝炎患者因缺乏恩替卡韋治療而引起病情復發[2]。對于不規范停用恩替卡韋復發的慢性乙型肝炎患者而言，再次采取恩替卡韋治療的效果及安全性有待進一步研究，相關的研究報道較少，尚未形成統一結論。對此，該研究通過回顧性分析該院自2015年1月—2016年12月收治的120 例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，旨在分析慢性乙型肝炎患者不規范停用恩替卡韋復發后再次恩替卡韋治療的病毒學應答效果、疾病進展情況及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析該院收治的120例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，復治組占32.50%（39/120），性別：男患占82.05%（32/39）、女患占17.95（7/39）；年齡：最小32歲，最大59歲，平均（44.8±5.4）歲；其中重型肝炎占15.38%（6/39）、HBeAg陽性占69.23%（27/39）；初治組占67.50%（81/120），性別：男患占81.48%（66/81）、女患占18.52（15/81）；年齡：最小28歲，最大63歲，平均（42.8±4.9）歲；其中重型肝炎占14.81%（12/81）、HBeAg陽性占70.37%（57/81）；兩組一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 研究方法

兩組患者均積極采取抗炎保肝、抗纖維化及對癥治療，在此基礎上，采取恩替卡韋（商品名：博路定，規格：0.5 mg×7 s，批號：1516241）治療，0.5 mg/次，口服，1次/d，持續治療24周為1個療程，治療2個療程；在此期間，告知恩替卡韋治療的重要性、注意事項和不良反應；于第4、12、24、36、48周，觀察患者的病毒學應答、疾病進展、治療安全性和病毒學突破等情況。

1.3 觀察指標

對比兩組HBV-DNA陰轉率和生化學復常率，以HBeAg轉換率、HBsAg滴度下降50%比例、不良反應和耐藥性作為觀察指標；以HBV-DNA<1.0log10拷貝/mL作為判定HBV-DNA陰轉的標準；以谷丙轉氨酶<40 U/L、谷草轉氨酶<40 U/L、總膽紅素<17.1 μmol/L、白蛋白>35 g/L，作為判定生化學復常的標準；以HBeAg陽性轉變為HBeAb陽性作為判定HBeAg轉換的標準[3]。

1.4 統計方法

采用SPSS 18.0統計學軟件分析數據，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，使用t檢驗，計數資料使用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療不同時間點的HBV-DNA陰轉率、生化學復常率對比

復治組治療第4、12周的HBV-DNA陰轉率均大于初治組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療第24、36、48周的HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義（P>0.05）；復治組的HBV-DNA陰轉速度明顯快于初治組；復治組治療第4、12周的生化學復常率小于初治組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療第24、36、48周的生化學復常率差異無統計學意義（P>0.05）；復治組的生化學復常速度明顯慢于初治組，見表1、表2。

2.2 兩組HBeAg轉換率、HBsAg滴度下降50%比例對比

復治組HBeAg轉換率、HBsAg滴度下降50%比例均大于初治組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療安全性及耐藥性分析

兩組患者對恩替卡韋治療的耐受性較好，未見嚴重不良反應，血小板、膽堿酯酶和腎功能無明顯變化，且在治療期間，未出現HBV-DNA病毒學或生化學突破，無耐藥病例出現。

3 討論

慢性乙型肝炎的發生、發展與乙肝病毒持續感染、缺乏規范抗病毒治療密切相關。目前臨床普遍采取干擾素和核苷（酸）類似物治療為主，但前者在治療慢性乙型肝炎過程中，療效維持時間短、給藥途徑不方便、且不良反應較多，容易發生病毒學突破。對于核苷（酸）類似物而言，用于治療慢性乙型肝炎的主要依據在于核苷（酸）類似物具有較強的抗乙肝病毒作用，以口服給藥為主，不良反應少，已成為慢性乙型肝炎長期抗病毒治療的首選藥物之一。恩替卡韋作為常見的核苷（酸）類似物，藥理機制為恩替卡韋可抑制HBV-DNA 聚合酶活性，進而抑制HBV-DNA復制，起到抑制乙肝病毒增殖的作用，但難以消除乙肝病毒，導致乙肝病毒仍持續感染機體，若不規范停用恩替卡韋治療，極容易導致乙肝病毒倒跳和病情復發[4]。

眾所周知，長期采取恩替卡韋治療慢性乙型肝炎作為控制病情的關鍵，但由于患者受治療依從性、不良反應、經濟條件等因素影響，相當一部分慢性乙型肝炎患者未能規范停用恩替卡韋。劉碧霞等[5]研究表明，慢性乙型肝炎不規范停用恩替卡韋的病情復發率可達80%，且病情復發后的肝功能損傷更為嚴重，甚至發展至重癥肝炎。許國兵等[6]研究認為，恩替卡韋可特異性地抑制乙肝病毒增殖，即使用于治療不規范停用恩替卡韋復發的慢性乙型肝炎，亦可獲得良好的療效，HBV-DNA陰轉率可達100%，較少發生耐藥。但高銀杰[7]研究認為，恩替卡韋能否用于治療不規范停用恩替卡韋復發的慢性乙型肝炎仍存在爭議，原因在于該患者可能存在耐藥性，未能在短時間內獲得更高的病毒學應答。理論上認為，不規范停用恩替卡韋復發的慢性乙型肝炎再次采取恩替卡韋治療，病毒學突破的比例可能會提高，更注重采取無交叉耐藥位點的核苷（酸）類似物治療，但后者的醫療費用較高，若再次采取恩替卡韋治療，能獲得良好的效果，具有重要的臨床意義。由該研究可知，復治組治療第4、12周的生化學復常率分別為10.26%、41.03%，均較低，且均小于初治組，差異有統計學意義（P<0.05）；說明不規范停用恩替卡韋復發后的慢性乙型肝炎患者肝功能和預后較差，提示規范恩替卡韋的治療，對于防止肝功能損傷極其重要；兩組治療第24、36、48周的生化學復常率差異無統計學意義（P>0.05）；提示復治組的生化學復常速度明顯慢于初治組，但不規范停用恩替卡韋復發后的慢性乙型肝炎患者再次采取恩替卡韋治療，雖然肝功能恢復緩慢，但仍可改善肝功能，原因可能是恩替卡韋可迅速產生較強的病毒學應答。

由該研究可知，復治組治療第4、12周的HBV-DNA陰轉率分別為82.05%、100.00%，均大于初治組，差異有統計學意義（P<0.05）；復漢級治療第24、36、48周的HBV-DNA陰轉率均為100%，與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；進一步提示不規范停用恩替卡韋復發后的慢性乙型肝炎患者再次采取恩替卡韋治療，可迅速產生病毒學應答這一觀點，原因是恩替卡韋可激發患者肝細胞強烈的免疫應答反應，對乙肝病毒抗原刺激的反應性增強，進而迅速產生抗病毒療效。因此，恩替卡韋治療不規范停用恩替卡韋復發后的慢性乙型肝炎，因產生強大的免疫應答反應，提高機體的病毒學應答效果、